573年3月16日，南陈皇帝陈顼下令大举北伐。
  南朝已有几十年没主动北上挑起战争了，陈顼这个决定一度在国内引发众多反对的声音，陈顼一概不理，对高官们说：“我已经下定决心，你们要做的是推选一位合适的元帅。”
  大家都认为淳于量在军中的地位最高，联名推举他担任，左副行政长官徐陵反对，说：“吴明彻家住淮南，熟悉北齐的风俗习惯，大将应有谋略和指挥大军的才干，当世没有人能超过他。”
  吴明彻虽然出场的机会不少，但此前从未打过一次胜仗，大家多不同意徐陵，只有司法部长裴忌支持，徐陵于是又说：“不仅吴明彻是优秀的元帅，裴忌更是优秀的副元帅。”
  陈顼呵呵一笑，下令全军动员，让吴明彻当北伐军司令长官，裴忌当监军官，率大军十万北上攻击北齐。
  陈顼之所以如此坚持北伐，原因有二：一是篡位以来，少有威望，心里一直没底，迫切需要做点什么来赢取尊重；二是北齐朝局混乱，大将段韶和斛律光接连死去，北伐的难度降低，正好可以用来赚取功勋威望。
  早在陈顼篡位的当年，广州州长欧阳纥就起兵反叛，陈顼心里很难不产生阴影。
  欧阳纥是欧阳頠的儿子，欧阳頠是南陈的开国元勋，南陈政府嘉奖其功劳，在他死后，把他的官爵传给了他的儿子。
  车骑将军章昭达负责这次讨伐任务，很快平定，把欧阳纥押往建康斩首。南海郡的冼夫人在这次行动中立有大功，获授石龙太夫人，并得到丰厚的赏赐。
  广州之乱平定后，南陈国内变得平静起来，直到陈顼决定北伐。
  虽然南陈并没有几个特别能打仗的大将，但北齐能打仗的更少，而且北齐举国上下尽皆堕落，说是百足之虫有些夸张，算是十足之虫，看似有些规模，实则已经僵住了，内部早就空虚。
  因此陈顼的决定是很明智的，而北伐也极为顺利。
  吴明彻首战攻击秦郡，司令官黄法氍攻击历阳，前巴州州长鲁广达攻击大岘，鲁广达率先传出捷报，于4月8日大破北齐。
  北齐政府讨论如何抵御南陈，开府仪同三司王纮说：“我们军队最近不断失败，人心骚动，如果再在长江淮河一带用兵，恐怕北方蛮族和西方盗寇乘机侵犯，则大势难以挽回，最好是减少租税，节省差役，使民间和军队都得到休养，政府内部和睦，人民远近归心，则天下之大，都会肃清，岂只抵御一个陈国而已。”
  高纬不接受，派军增援历阳。
  4月25日，黄法氍击破北齐援军，北齐政府再派军继续增援秦州。
  最高监察长赵彦深私下请教皇家图书馆长源文宗对时局的看法，问他：“东吴竟然嚣张到如此地步，你曾当过秦州、泾州的州长，熟悉长江淮河间的事务，现在有什么方法可以抵御？”
  源文宗说：“国家精锐部队，当权人士一定不肯多交给出征将领，如果只派出去几千人，不过像鱼饵一样，只供东吴吞食，尉破胡的人品，大王（赵彦深获封宜阳王）深知，怎么可能取胜。如果问我的意见，建议最好是授权给王琳全权，让他招募淮南士卒三四万人，王琳与他们风俗相同，心灵相通，可以得到他们的效力，我们的将领，可以驻军淮北，要知道，王琳对于陈顼，绝不可能面向北方奉他为君王，大可放心让他出击，我认为这是最上等的策略，但如果不能诚心待王琳，甚至派人监视牵制，徒使大祸加速来临，反倒不如不做。”
  赵彦深说：“你的计划足以在千里之外克敌制胜，但我费尽口舌，竭力争取，已过去十天之久，没有人听得进去，事情到如此地步，还有什么可说。”
  王琳投奔北齐之后，多次请求南下出征，但邺城当局也多次拒绝，此时也尚未想到让他挂帅，只是随从作战。
  北齐派往秦州的援军里面有一个西域的神射手，箭无虚发，让陈军苦不堪言，齐军也靠他与南陈对峙。
  4月26日，吴明彻率军赶赴石梁，得知神射手的事，叫来巴山郡山萧摩诃，问他：“只要能灭了那个西域射手，他们就会破胆，你的才干不亚于关羽，不知能否完成此事？”
  萧摩诃说：“把他的长相告诉我，当为你把他铲除。”
  吴明彻让投降过来的齐兵简单描述了一下特征，萧摩诃牢记于心，整理着装就要上阵，吴明彻拦住他，亲自向他敬了一杯壮行酒，萧摩诃一饮而尽，纵马而出。
  萧摩诃单人匹马，一直冲到北齐营前叫阵，西域射手不屑地走了出来，拉满弓弦，箭还没射出，萧摩诃突然掷出飞镖，正中射手的前额，射手当场毙命。
  齐军大为震惊，立即派精锐骑兵十余人捉拿萧摩诃，萧摩诃很快又把他们斩杀，齐军士气大跌。
  吴明彻大喜，立即下令猛攻，齐军惨败。
  这时邺城当局终于开始考虑源文宗的提议，下令让王琳到寿阳招兵买马，拒抗陈军，但没有听源文宗的警告，偏偏又任命王琳的冤家卢潜当中央驻扬州特遣政府执行官，名义是协助作战，实则是朝廷监视。
  王琳先前屡次提出南征，都被卢潜驳回，二人关系一直十分紧张。
  就在王琳招兵的同时，陈军连战连捷，先后攻克石梁、瓦梁、阳平、庐江、历阳、合肥、高唐、齐昌、东关、蕲城、谯郡、瓜步、胡墅、滠口、合州、沭阳、泾州、新蔡、合州、仁州、巴州。
  因秦郡是吴明彻的故乡，攻克瓜步和胡墅之后，陈顼特别下诏准备太牢礼，让吴明彻去祖先的祠堂和坟墓祭拜，文武仪队十分盛大，吴明彻于是更加充满斗志。
  7月，王琳终于准备妥当，与扬州州长王贵显，联合守卫寿阳外城。
  吴明彻认为王琳刚驻军不久，军民还不团结，这是个机会，于是连夜发起突袭，成功攻克寿阳外城，齐军据中城固守，吴明彻留下部队兵力围城，然后继续在齐国攻城略地。
  接下来，北齐的山阳、盱眙、海安、东海、晋州、阳平、马头、齐安、楚子等地也相继沦陷。
  8月，吴明彻重回寿阳城下，在肥水兴筑堤坝，引水灌城。
  北齐中央特遣政府副行政长官皮景和，率军南下增援，但畏惧陈军声势，逗留在淮口不敢前进，中央不断派人催促，皮景和不得已才渡河，带着十万大军距寿阳三十里安营扎寨，但却不敢前往施救。
  陈军将领听说敌人大量援军赶到，都不敢继续攻城，吴明彻安抚他们说：“所谓兵贵神速，但他们的援军却在那里扎营，不前进一步，是用来打击自己士气，分明不敢出战，情况十分清楚，攻克寿阳，指日可待。”
  10月13日，陈军一战便攻克寿阳，俘虏守将王琳、王贵显、卢潜，以及城中所有辎重粮草。
  王琳面貌神态安详文雅，喜怒从不在脸上表达，反应敏捷，记忆力超强，总部官员数千人，往往能叫出他们的姓名，刑罚公正，轻视金银，敬爱人才，所以官兵对他一片忠心，即便逃往北齐，没有立足之地，部属对他不离不弃，北齐官民也对他十分推崇。
  吴明彻帐下许多将领士卒都是王琳的旧部，吴明彻深知王琳的本事，唯恐发生变故，不等送往建康，直接在半路将其杀害。
  消息传出，民间一片悲声，有一老汉提着一壶酒和一块干肉到王琳的尸体旁祭奠，放声大哭，悲痛欲绝，又把流在地上的血刮起来带走。
  陈顼原本下诏把王琳的人头悬挂建康街头示众，王琳的旧部现任骠骑将军府粮秣军事参议官的朱杨，写信给左副行政长官徐陵，要求发还人头，信上如是说：“从前司马家将要灭亡，徐广愿作晋国遗老，曹家已经凋谢，司马孚仍自称曹魏忠臣，梁国故建宁公王琳，生在天下分崩离析的时代，负责主持地方政府，独当一面，虽然上天已唾弃梁国，但王琳忠心耿耿，仍力图拯救，现今不幸身躯死九泉，人头走万里，岂不可悲，盼望圣明君王厚恩高德，颁发诏书，允许让王琳入土为安。”
  徐陵为他上报，陈顼于是下诏把王琳和熊昙朗的人头，同时送还家属。朱杨把王琳的人头埋在八公山旁，朋友部属前来参加葬礼的，有数千人之多。
  熊昙朗之前作乱被砍了脑袋，如果他不是佛的话，尸体早就腐烂了，而且全家无一幸免，陈顼此举对于王琳来说，确实是莫大的恩惠，对于熊昙朗而言，就仅仅只是形式了。
  朱杨从小路前往北齐，准备把王琳的人头和尸身合葬，但寿阳人茅智胜早早把王琳的灵柩带往国内，北齐政府追赠王琳开府仪同三司、主管政府机要，封忠武王，特别准许使用皇帝才可以使用的灵车安排送葬。
  北伐进行到这一阶段，基本进入尾声了，10月24日，陈顼下诏让寿阳仍称豫州，而在黄城设立司州，另任命吴明彻为豫合六州军区司令长官、车骑大将军、豫州州长，派礼宾官前往寿阳发布人事命令，在寿阳城南兴建高台，举行盛大的册封仪式，既庆祝吴明彻升职，也庆祝南陈得胜。
  当天有武装部队二十万人在台下集合，旗帜迎风招展，战鼓铁甲刀枪剑戟全都展现，陈军士卒无不感到荣耀。
  陈顼也在建康摆下御宴庆祝一番。
  这之后，南陈的北伐军又攻克数城，最终把淮河以南全都收复，然后班师回朝。