第三节
  精神障碍的生化机制
  随着现代各种生物学技术的发展和推广运用，尤其是医学基础科学如神经解剖、神经生化、神经生理、病理、内分泌和免疫学的发展，使人们对脑结构、功能及其与行为的关系有了越来越深刻的认识，逐渐将人类正常和异常的行为表征与大脑神经元的活动密切联系起来。近年来，迅速发展的分子生物学和日臻完善的各种神经成像技术使人们对脑在各种疾病状态时的结构和功能的改变有了更为精细和直观的认识。
  中枢神经系统是一个极其复杂又高度统一的整体，成亿的神经元以神经化学物质传递的方式相互作用，共同维持、协调这一系统的功能，而中枢神经系统又与神经内分泌和免疫等系统相互作用，共同维持机体内环境的稳定性，并对外环境的刺激做出相应的反应，从而维持机体正常状态，包括正常的心理状态。任何原因导致的中枢神经系统结构和功能的改变以及与其他系统相互关系的失衡，均可表现出精神活动和（或）行为的异常。神经化学物质对维持人类正常精神活动起着极其重要的作用，其功能改变则与精神疾病的发生有重要关系，虽然目前精神疾病的病因尚未充分阐明，但神经生化的研究对探讨精神疾病的病因、开发新的治疗和干预方法将起积极的推动作用。
  一、中枢神经递质
  中枢神经系统亿万神经元是以化学物质传递的方式进行信息交流和相互作用的，这种化学物质即为中枢神经递质。
  （一）神经递质的必要条件
  1.存在于神经末梢。
  2.存在于突触前囊泡，有前体、合成和分解代谢的酶系统。
  3.刺激突触前神经细胞时，从突触前释放。
  4.突触后膜存在相应的受体，有特异性的激动剂和拮抗剂。
  5.具有特异性的机制从突触间隙移除，包括在突触间隙降解或被突触前膜摄取。
  （二）神经递质分类
  1.胆碱类
  乙酰胆碱。
  2.单胺类
  1儿荼酚胺：多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素；2吲哚胺：5-羟色胺。
  3.氨基酸类
  1兴奋性氨基酸：谷氨酸、门冬氨酸；2抑制性氨基酸：γ-氨基丁酸（gaba）、甘氨酸。
  4.神经肽类：
  下丘脑释放激素类、神经垂体激素类、阿片肽类、垂体肽类、脑肠肽类、其他肽类。
  5.气体类
  一氧化碳、一氧化氮。
  （三）与精神障碍相关的一些主要中枢神经递质神经通路、受体的特点
  神经递质的传递异常假说在精神分裂症的病理机制中一直受到重视，因为大多数抗精神病药物通过改变神经递质传递而发挥治疗作用。新药的研发也把视角集中在递质的传递和递质受体的功能和结构上。应注意的是，神经递质并不总是单一生成于某种神经元和进行投射。新的研究发现，一种神经元细胞内可以有两种或更多种神经递质共存。这种共存现象可以是在同一种神经细胞内含有从相同前体物质产生出来的神经递质，也可以来源于完全不同前体的神经递质共存于一种神经元内。在中枢神经递质中，以下递质得到较多关注。
  1.多巴胺（dopamine，da）
  （1）中枢多巴胺的神经通路
  脑内da传递主要有4条通路：黑质纹状体通路、中脑边缘系统通路、中脑皮层通路、漏斗结节通路。而中脑边缘系统和中脑皮层通路与精神分裂症关系密切。
  中枢多巴胺主要存在于 1黑质纹状体系统：起源于黑质，主要向纹状体背部投射，这一投射系统与机体的运动功能关系密切。除含有da外，还含有另外的垂体递质，如胆囊收缩素（cholecystokinin，cck）和神经降压素。2新边缘系统：起源于大脑腹侧背盖区的细胞群，向纹状体的腹侧投射，并有部分细胞发出纤维达到杏仁核、侧隔区、梨状皮层、内嗅区和额叶皮层。此投射系统与人类情感活动的关系比较密切。3漏斗结节系统：包括下丘脑下跌隆起的弓状核、室周核和下丘脑核的细胞，投射到漏斗和垂体中后部。此系统主要与神经内分泌功能关系密切。4间脑脊髓系统：神经元位于下丘脑的后部，发出神经纤维下行至脊髓的背角和中间侧索的细胞。
  （2）多巴胺能受体
  da能受体至少可分为两大家族：d1（包括d1和d5）通过激活耦联蛋白gs进一步激活腺苷酸环化酶，而d2（包括d2、d3和d4）通过gi与腺苷酸环化酶呈负性耦联。经典抗精神病药物对d1和d2都有亲和力，但它们对d1的阻断作用很弱，而对d2有很强的阻断作用。da的前体物质来源于食物中的酪氨酸，在限速酶酪氨酸羟化酶的作用下生成左旋多巴，后者又在多巴胺脱羧酶的作用下生成da，da在脑内主要在单胺氧化酶（mao）和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（comt）的作用下降解成为高香草酸（hva）并排出体外。
  （3）多巴胺系统功能异常
  研究表明，中枢da功能与人类的精神活动关系非常密切，特别是中脑边缘系统da功能过高可能与精神分裂症的阳性症状有关，而前额叶da功能不足则可能与精神分裂症的阴性症状及认知损害有关。
  da系统功能异常假说从两方面解释精神分裂症临床特征：1先出现阴性症状后有阳性症状——从中脑腹侧背盖部到前额皮质的中脑皮质通路da神经元原发性缺失，或前额皮质背外侧d1受体功能原发性低下，表现为阴性症状和认知障碍；前额皮质发出谷氨酸能神经纤维到边缘系统，通过n-甲基-d-天门冬氨酸（n-methyl-d-aspartic acid receptor，nmda）受体激动 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，gaba）能中间神经元，最终抑制边缘系统。当前额皮质功能低下时，这种抑制功能减退，边缘系统da能（主要为d2受体）脱抑制，引起阳性症状。2先出现阳性症状——大脑发育成熟前，皮质边缘nmda-gaba通路受损，在发育期，该功能尚能被代偿（例如增加谷氨酸能纤维的数量和功效），但发育成熟以后，该代偿能力不能进一步增强，出现失代偿，表现为阳性症状。如果这种损伤较重，失代偿早，起病就早；如果这种损伤轻，失代偿晚，起病就晚，这可解释：为什么起病越晚，预后越好。如果皮质边缘nmda-gaba通路受损较重，无须社会心理因素促使即可发病；如果这种损伤较轻，需有社会心理因素才会诱发疾病。起病机制为社会心理因素刺激杏仁核兴奋，引起强烈情感体验，并激活中脑边缘da能通路，促进边缘系统da能神经元脱抑制性兴奋，引起阳性症状。这可解释：为什么由社会心理因素促发者预后较好。当中脑边缘da通路功能增强时，由于体内平衡机制，单胺氧化酶活性也相应增强，自身氧化活性增强，自由基增加；后者不断与膜脂质结合，破坏膜结构，终致细胞膜破裂、神经元死亡，从而导致da能系统功能低下。当中脑边缘da通路功能低下时，阳性症状减轻；中脑皮质da通路功能低下时，阳性症状和认知障碍加重。
  诸多药理学证据分别阐明了da受体不同亚型与精神分裂症的关系。单用d1受体拮抗剂或联用d2受体拮抗剂可能有抗精神病作用。灵长类动物口服d1受体拮抗剂sch-39166，有抗精神病作用但无锥体外系不良反应。抗精神病药的临床效价与d2受体亲和力密切相关，但不是抗精神病作用的唯一机制。氯氮平d2受体结合率仅为38%～63%，而典型抗精神病药高达70%～90%，但氯氮平的抗精神病效应却优于或等于典型抗精神病药；基底节的d2受体涉及黑质纹状体系统，d3受体涉及中脑边缘系统，精神分裂症的纹状体腹侧d3受体向上调节，导致纹状体-苍白球-丘脑-皮质边缘环路功能改变，引起精神病症状，抗精神病药可能通过下调d3受体治疗精神病症状；尸检发现，精神分裂症患者死后脑组织d4受体增加，有学者推测氯氮平可能通过阻断d4受体而抗精神病，但用选择性d4受体拮抗剂l-745、870治疗精神分裂症疗效并不明显。
  2.5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-ht）
  （1）中枢5-羟色胺的神经通路
  5-ht的神经元主要集中于脑干的中缝核，细胞群大部分集中在中线上。起源于中脑的喙区末端和背部，广泛健在于前脑；中缝核还发出一些纤维投射到小脑；延髓的5-ht细胞有纤维投射到脊髓，此外，在脑室的表面还有很密的5-ht神经丛，血管上也有5-ht的纤维。其他神经递质，如gaba、p物质、脑腓肽、促甲状腺激素释放激素（trh）常与5-ht共存于中缝核，可能与5-ht同时释放。
  （2）5-羟色胺能受体
  5-ht受体也可分为5-ht
  1
  、5-ht
  2
  、5-ht
  3
  和 5-ht
  4
  。 对 5-ht1 的研究又将其进一步分为 a、b、c、d等多种亚型。5-ht
  3
  是属于直接控制离子通道的受体，而其他5-ht受体都属于与g蛋白耦联的受体。
  （3）5-羟色胺的代谢
  5-ht的前体物质是色氨酸，在5-ht神经元内，它在色氨酸羟化酶的作用下形成5-羟色氨酸，后者在5-羟色氨酸脱羧酶的作用下生成5-ht。中枢5-ht主要在mao的作用下以5-羟吲哚乙酸的形式降解并排出体外。
  （4）5-羟色胺系统功能异常
  精神分裂症患者的前额皮质5-ht
  2a
  受体密度减少，5-ht
  1a
  受体密度增加。5-ht
  2a
  受体能抑制da合成和释放，精神分裂症的前额皮质da能受体原发性降低，出于平衡需要，5-ht
  2a
  受体代偿性密度降低，而5-ht
  1a
  受体与5-ht
  2a
  受体功能拮抗，与5-ht
  2a
  受体密度降低的反应一致，5-ht
  1a
  受体密度相应增加。
  药理学方面的研究也提供了有力证据。抗5-ht
  2a
  受体药物利坦舍林通过抗5-ht
  2a
  受体激活中脑皮质da通路，改善阴性症状和认知功能；第二代抗精神病药物（如氯氮平、利培酮和奥氮平等）既抗d2受体，又抗5-ht
  2a
  受体，故对阳性、阴性和认知症状均有效；5-ht
  3
  受体拮抗剂昂丹司琼能抑制大鼠伏膈核（属边缘系统）的da功能亢进，因此可能具有抗精神病作用；利培酮是5-羟色胺、多巴胺平衡拮抗剂（sda），可阻断d2受体，治疗阳性症状，阻断5-ht
  2a
  受体，治疗阴性症状，阻断5-ht
  2a
  受体与阻断d2受体之比为25∶1，使锥体外系不良反应明显减小。
  3. 乙酰胆碱（acetylcholine，ach）
  （1）中枢乙酰胆碱神经通路
  最重要的胆碱能通路被称为基底前脑胆碱能通路，它包括中膈核、卧核、顶核、斜束的水平支、视前区的腹侧、视前大细胞核、红核、底核和豆状袢核。这一系统的胆碱能神经元发出广泛的神经纤维，向大脑皮层、海马、嗅球、杏仁核以及脑干投射；从楔状核、旁臂核、脑桥和延脑的背盖区有胆碱能纤维向脑干网状结构、丘脑和下丘脑投射；除以上放射状投射以外，胆碱能神经元还有一些区域内的环路，存在于皮层、豆状核-纹状体、嗅结节和视网膜。
  （2）胆碱能受体
  胆碱能受体有两种类型，即烟碱样受体（n受体）和毒蕈碱受体（m受体）。ach与后者关系密切，故也有人将其称为毒蕈碱-乙酰胆碱受体。激活这一受体可引起两种不同的细胞内信号系统的活动，从而又将其进一步分为五种亚型，即 m
  1
  、m
  2
  、m
  3
  、m
  4
  和 m
  5
  。 其中 m
  1
  、m
  3
  和m
  5
  与通过gq和g11与细胞内第二信使磷脂肌醇耦联，而m
  2
  则通过耦联蛋白gi和go与腺苷酸环化酶相耦联。n受体属于直接控制离子通道型受体。
  （3）乙酰胆碱代谢
  ach的前体胆碱来源于食物，在胆碱乙酰转移酶（chat）的作用下，胆碱接受乙酰基成为辅酶 a。ach在乙酰胆碱酯酶（ache）的作用下降解而失去活性。
  （4）乙酰胆碱系统异常
  ach在多个脑区内都有抗da能效应，精神分裂症前驱期，da能增加，出于平衡需要，ach也代偿性增高，以遏制da能效应。但ach自身能引起阴性症状，因此主要表现为情感迟钝和行为退缩等症状；精神分裂症急性期，da进一步增加，ach失代偿，引起阳性症状，故此期主要表现为幻觉妄想等症状，并掩盖了ach增高引起的阴性症状。如果这时不用抗精神病药治疗，抗胆碱药可使ach进一步失代偿，恶化阳性症状。精神分裂症慢性期，用抗精神病药阻断da能，治疗阳性症状，但增高的ach恢复比da慢，故此期主要表现为阴性症状和精神分裂症后抑郁。由于这时da能已恢复正常，故再用抗胆碱药不会恶化阳性症状，而且能改善阴性症状。
  拟胆碱药能辅助治疗阳性症状，通过抑制da能而强化抗精神病效应。如氯氮平是部分毒蕈碱m
  1
  /m
  4
  受体激动剂，可能解释它对难治性阳性症状的有效性；此外抗胆碱药还能够改善阴性症状，拟胆碱能导致阴性症状或使原有的阴性症状加重，用m
  1
  受体拮抗剂biperiden能改善阴性症状。在精神分裂症急性期，由于抗胆碱药能恶化阳性症状，因而，一般认为，只有与抗精神病药合并运用才较为安全。在精神分裂症治疗稳定期，长期服用抗胆碱药尽管不会恶化阳性症状，但可能会增加迟发性运动障碍危险。
  4.去甲肾上腺素（norepinephrine，ne）
  （1）中枢去甲肾上腺素的神经通路
  ne的轴索起源于脑桥和延脑的网状结构，包括蓝斑、腹侧背盖、孤束核等外的细胞，在蓝斑和侧背盖，ne细胞的特点是轴索的高度并行。这两处细胞发出的末梢都止于脑干和下丘脑。但侧背盖的细胞专门投向这些区域，而蓝斑还较多地投向丘脑和皮层。其中蓝斑的下行纤维投向脊髓的背角和前角，而侧背盖神经元则投向脊髓的中、内侧细胞索。ne的下行纤维可能是下行激活系统的一部分。许多ne末梢起源于中枢而止于小血管，提示ne对脑血管有调节作用。
  （2）肾上腺素能受体
  肾上腺素能受体可分为 α、β 两型，它们又可进一步分为 α
  1
  和 α
  2
  、β
  1
  、β
  2
  和 β
  3
  。 α 受体还可以再进一步分为 α
  1
  a、α
  1
  b、α
  1
  c及 α
  2
  a、α
  2
  b、α
  2
  c。 脑 β
  1
  受体较多地位于神经元，而β
  2
  受体则较多地位于神经胶质细胞和血管。β受体与耦联蛋白gs相连，β受体通过激活gs进一步激活腺苷酸环化酶，从而产生一系列细胞特异性反应。α受体中α
  1
  受体通过第二信使肌醇磷脂系统起作用，而α
  2
  受体与耦联蛋白gi相连，激活α
  2
  受体时，通过gi抑制腺苷酸环化酶，使中枢和外周ne的功能下降。
  （3）去甲肾上腺素的合成与降解
  中枢ne合成的前体物质亦为酪氨酸，以同样的过程生成da，在ne神经元中存在着da神经元所不含有的多巴胺β羟化酶（dβh），da在dβh的作用下，经β位羟化反应生成ne，中枢ne主要在mao和comt的作用下降解成为 3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇（nhpg）并排出体外。此外在肾上腺髓质和某些脑区神经元中还含有另一种酶苯乙醇胺-n-甲基转移酶，使ne转化为肾上腺素。
  （4）去甲肾上腺素异常
  尸检发现，精神分裂症患者脑组织ne及其代谢物3-甲氧基4-羟基苯乙二醇（mhpg）浓度升高；脑脊液中ne或mhpg升高；血浆ne浓度升高。这与精神分裂症的ne能亢进假说相一致。抗ne能药物用于辅助治疗精神分裂症，高剂量普萘洛尔可能强化典型抗精神病药的疗效；可乐定对精神分裂症的某些症状有中度疗效；不典型抗精神病药阻断突触前膜α
  2
  受体，促进前额皮质ne释放，可能缓解阴性症状；阻断突触后膜α
  1
  受体，可能强化中脑边缘通路的抗da能效应，加强da阻滞剂对阳性症状的治疗。由于ne与α
  1
  、α
  2
  受体结合对额叶皮层产生截然相反的作用，近年来，ne与认知损伤关系已成为国际精神病学界研究热点。
  1）去甲肾上腺素作用于突触后α2a受体，提高前额皮层功能
  可乐定、胍法辛、meditomidine等α
  2
  肾上腺素受体激动剂全身给药或者直接前额皮层给药都改善猴和小鼠的工作记忆。若同时使用育亨宾等α
  2
  受体的阻断剂时，可以阻断以上的这种效应。随着动物体内儿茶酚胺的耗竭，α
  2
  受体激动剂会变得越来越有效，而这种效应与它们作用于突触后受体的程度是一致的。实际上，α
  2
  受体激动剂作用于突触前受体，会恶化动物和人的前额皮层功能，它们改善前额皮层功能的作用主要是通过作用于突触后受体实现。对基因敲除小鼠的研究发现，α
  2
  a受体亚型是改善工作记忆的基础，在干扰因素明显，且又需要运用前额皮层功能以达到最佳表现时，α
  2
  a受体激动剂的作用尤其突出。相反，对于那些不涉及前额皮层功能的任务，使用α
  2
  受体激动剂并不能提高其成绩，这提示α
  2
  受体的激动对前额皮层来说具有特异性。α
  2
  激动剂的这种改善认知的作用与它们作用于其他脑区产生的镇静和降压作用可能完全分离。
  最近的研究表明，高选择性的α
  2
  a受体激动剂胍法辛能更有效的增加前额皮层功能，提高工作记忆、计划能力及配对学习能力。在前额皮层功能异常的患者中也能观察到类似结果，它能提高cpt（视听觉注意力持续操作测验）的成绩，cpt评估的是延时的持续注意能力及优势反应的抑制能力，而这两项功能都受前额皮层的控制。
  2）去甲肾上腺素通过激活α
  1
  受体，损害前额皮层功能
  在非应激状态下，向前额皮层注入α
  1
  受体的阻断剂对工作记忆几乎没有影响，但在应激状态下，对工作记忆有保护作用。在进行认知功能检查前先给予α
  1
  受体的阻断剂乌拉地尔，发现它能阻止应激引起的前额皮层认知功能损害。这些结果提示，ne通过激活α
  1
  受体而产生应激诱导的前额皮层认知缺陷。应激能加重精神分裂症的症状，使患者的思维障碍和认知功能更加恶化，产生这种现象的原因可能就是上述提及的这些机制。
  若向前额皮层给予α
  1
  受体的激动剂也能模拟应激对认知功能的影响。给大鼠和猴注射α
  1
  受体激动剂去氧肾上腺素（phenylephrine），能明显地损害它们的工作记忆，而这种损害能被α
  1
  受体的阻断剂乌拉地尔逆转。抗精神病药物的α
  1
  受体阻断作用对前额皮层可能具有同样的保护作用。
  5. 谷氨酸（glutamic acid，glu）
  （1）谷氨酸被称为兴奋性神经递质或兴奋性氨基酸。谷氨酸广泛分布在中枢神经系统，在不同的脑区含量有差别，以大脑皮层的含量最高，其次为小脑和纹状体，再次为延髓和脑桥。在脊髓的含量明显低于在大脑的含量，其中在背根的含量高于腹根。
  （2）兴奋性氨基酸递质的受体 脑内有数种兴奋性氨基酸的受体，它们可以被兴奋性氨基酸、谷氨酸和门冬氨酸激活，兴奋性氨基酸受体的命名是根据它们相应的外源性激动剂的名称如较早被确定的有n-甲基-d-天冬氨酸（nmda）受体，使君子酸（qa）受体或 α-氨基羟甲基异
  唑丙酸（ampa）受体，和海人草酸（ka）受体，后两者又被称为非nmda受体，它们都以属于促离子通道型受体，nmda受体的接收位点位于na
  +-
  k
  +
  -ca
  2+
  离子通道中；非nmda受体的接收位点位于na
  +-
  k
  +
  离子通道中。这些受体的分布大致平行，主要分布在大脑皮层、海马、纹状体、杏仁核、下丘脑等部位。两类受体在功能上有协同作用。后来又有别一类兴奋性氨基酸受体被确认，包括l-2-氨基-4-磷酰丁酸（l-ap4）受体和氨基环戊烷二羧酸（acpd）受体，它们属于促代谢型受体，都与g蛋白耦联。
  所有兴奋性氨基酸受体被其配基激活除了产生兴奋作用以外，过度激活还能产生神经毒性作用，兴奋性氨基酸受体被过度激活可引起兴奋性神经元持续去极化，导致钙离子内流，细胞内钙离子超载而引起细胞坏死。这可能是精神分裂症的病理机制之一。此外服用抗精神病药物出现的迟发性运动障碍也与兴奋性氨基酸的参与有关。
  （3）谷氨酸的代谢 外周的谷氨酸不能通过血-脑脊液屏障，因此，中枢的谷氨酸是在脑内经三羧酸循环产生的α-酮戊二酸转氨或脱氢而形成。谷氨酸合成后大量储存在神经细胞的末梢囊泡中。由神经末梢释放到突触间隙。谷氨酸由神经胶质细胞摄取后被转变成谷氨酰胺，后者将在一定条件下再次成为谷氨酸或gaba的前体。
  （4）谷氨酸系统异常 精神分裂症患者存在谷氨酸神经递质异常，主要表现为glu能低下。动物实验发现，单次低剂量使用苯环己哌啶，扣带回后部的锥体神经元出现可逆性空泡损害；当持续应用4天或给予高剂量时，扣带回后部、顶、颞、梨状皮质，鼻内侧皮质、杏仁核、舟状带和海马都可出现神经元死亡。正常人服用苯环己哌啶，能阻断glu的nmda受体，引起类精神分裂症阳性和阴性症状；不服药的精神分裂症患者使用nmda拮抗剂ketamine使其阳性、阴性和认知症状恶化。
  大多精神分裂症患者海马glu受体或受体基因表达均降低。此外，当纹状体丘脑nmda通路功能低下时，经丘脑的感觉冲动发出增多，引起皮质的单胺递质活性增强。前额皮质5-ht增强时，通过激动5-ht
  2a
  受体而抑制da释放，导致前额皮质d
  1
  受体功能下降，引起阴性症状和认知障碍；前额皮质功能减弱时，皮质边缘nmda-gaba通路功能低下，边缘系统da能增强，引起阳性症状。当nmda受体功能持续低下时，引起脑结构损害，出现不可逆性阴性症状和认知障碍。
  某些氨基酸能提高谷氨酸能递质系统功能，从而达到治疗精神分裂症的目的。谷氨酸是兴奋性氨基酸，通过激动nmda受体可能治疗精神分裂症（但持续使用可引起神经损害）；甘氨酸和d-环丝氨酸分别是nmda-甘氨酸位点的激动剂和部分激动剂，能改善阴性症状；d-丝氨酸是强效nmda-甘氨酸位点激动剂，能改善阳性、阴性和认知症状。此外，氯氮平在前额皮质和伏膈核能刺激glu释放，阻断苯环己哌啶引起的神经毒性损害，衰减ketamine引起的阳性症状，但不改变阴性、偏执和抑郁症状。
  6. γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，gaba）
  （1）中枢神经系统中氨基酸神经元占70%～80%，氨基酸类神经递质γ-氨基丁酸和甘氨酸是主要的抑制性神经递质，在结构上氨基和羧基分别位于碳链两端，中性氨基酸具有中枢抑制作用；而谷氨酸和天冬氨酸则是主要的兴奋性神经递质，结构上有两个羧基和一个氨基的酸性氨基酸都具有中枢兴奋作用。在绝大多数脑区都大量存在着抑制性氨基酸和兴奋性氨基酸的神经突触。氨基酸类神经递质在脑组织中的含量通常是单胺类神经递质的1000倍左右，单胺类神经递质的含量以每克组织毫微克计算，而氨基酸类神经递质的含量是以每克组织微克计算。
  gaba在中枢的含量非常高，其含量有区域的差异性，其中在黑质含量最高，其次为苍白球、下丘脑、四叠体、纹状体和舌下神经核。gaba神经元在中枢神经系统广泛分布，其中少部分为基本神经元，大部分为中间神经元，向附近的神经元扩散其抑制作用。
  （2）γ-氨基丁酸受体 gaba受体有两种亚型，gaba-a和gaba-b。gaba-b受体与钾离子通道和钙离子通道相耦联，对细胞膜上的腺苷酸环化酶有抑制作用，中枢肌肉松弛剂巴氯芬为gaba-b受体的特异性激动剂。gaba-a受体与苯二氮
  （bz）受体的关系极为密切，由含有gaba-a受体两个β亚单位和含有bz受体的α亚单位和一个执法离子通道共同构成超大分子糖蛋白复合物，gaba、bz和氯离子与这个复合物相互作用发挥其生理效应。激活gaba-a受体，可立即出现对神经元的抑制作用，提示这些认知点属空间构象型受体，当抑制性神经递质与受体相结合时，就开放离子通道使氯离子进入神经元，使之超极化而产生强的对抗兴奋作用。此外，β亚单位上还有抗癫痫药和巴比妥类药物的作用位点，bz通过gaba-a-bz-氯离子通道复合物产生抗焦虑、镇静作用，bz本身也有抗惊厥作用，并与抗癫痫药物有协同作用。
  （3）γ-氨基丁酸的代谢 gaba的前体谷氨酸来源于机体能量代谢的三羧酸循环，经谷氨酸脱羧酶的作用，并以维生素 b
  6
  为辅酶生成 gaba，gaba在gaba转氨酶（gaba-t）的作用下降解成为琥珀半醛，重新进入三羧酸循环。
  （4）γ-氨基丁酸功能异常 精神分裂症的gaba能假说认为：精神分裂症患者存在gaba能低下。在大脑发育成熟以前，gaba能中间神经元已受损害处于静止状态，到发育后期，这种缺损通过上一级的glu能纤维数量和功效增加所代偿，如果失代偿，就表现为精神病症状。
  研究发现精神分裂症海马和扣带皮质的gaba能神经元标记缺失，前额皮质gaba合成酶和谷氨酸脱羧酶的mrna浓度降低，边缘皮质区gabaa/苯二氮
  类受体结合与精神分裂症的幻觉妄想严重度呈负相关。苯二氮
  类药物和巴比妥类药物能结合 gabaa大分子复合物，改善nmda受体功能低下所引起的精神病症状。其机制可能是：nmda受体激动，gaba能维持正常精神状态；当nmda受体功能低下时，gaba能系统继之功能下降，出现精神病症状。苯二氮
  类药物和巴比妥类药物激动gaba受体，改善精神病症状。然而，拟gaba能药物并不能改善精神分裂症症状。绝大多数研究发现，gabaa/b激动剂和gaba转移酶抑制剂治疗精神分裂症无效，由此提示，单用gaba能低下来解释精神分裂症的发生机制可能过于简单化。
  二、神经营养因子
  神经营养因子（neurotrophic factor，ntf）是机体产生的调控神经细胞存活、分化和生长的一类可溶性蛋白质，对神经系统的发育和修复损伤有重要作用。近年来对精神分裂症神经元凋亡和坏死问题的研究越来越受到重视。目前研究表明，精神分裂症患者有明显的认知损坏，并且认知损害和患者不同脑区体积缩小、细胞凋亡、数目减少、再生减缓有关。也有研究发现，神经营养因子，特别是脑源性神经营养因子（bdnf）在疾病的病理过程和治疗机制中有重要作用，它们可能具有治疗精神分裂症的潜力。
  （一）神经营养因子的分类
  1.神经营养因子家族（neurotropin，nt）包括神经生长因子（nerve growth factor，ngf）脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，bdnf），神经营养因子-3（nf-3），神经营养因子-4/5（nt-4/5）等。
  2.神经源性细胞因子家族（neurogenic cytokines）以睫状神经营养因子（cntf）为代表，白血病抑制因子（lif）和白介素-6（il-6）等也属于此类。
  3.成纤维细胞生长因子家族（fgfs）包括酸性成纤维细胞生长因子（afgf），碱性成纤维细胞生长因子（bfgf）和成纤维细胞生长因子-5（fgf-5）。
  4.胶质细胞源性神经生长因子族（gdnf）包括 gdnf 和 neurturin（ntn）、persephin（psp）和artermin（art）。
  （二）神经营养因子的主要功能
  1.神经营养因子家族
  是一类有促进神经细胞的生长发育、分化、维护和修复作用的蛋白质。它们被称为神经营养因子家族，其成员都来源于位于第一对染色体的近端短臂的同一基因，它们都通过酪氨酸激酶受体发挥生物活性。
  （1）ngf分布和表达的调节：
  ngf来源于受神经支配的靶组织，作为靶源性营养因子发挥作用。中枢神经系统和外周神经系统的神经元以及神经胶质细胞都能够合成ngf。在大脑，ngf主要发布在大脑皮层、海马、小脑、下丘脑及中枢运动神经元。ngf主要存在于大脑皮层和海马的锥体细胞和颗粒细胞，其表达与胆碱能神经元的乙酰胆碱转移酶的活性有关。
  ngf的神经营养作用：在胚胎期是促进神经元分化成为有特异功能的神经元，并使已经分化的神经元保持其特异功能；对出生后的个体的作用是促进外周感觉神经元和交感神经元以及中枢神经元的生长发育并对神经纤维的生长方向起引导作用；对已经成熟的神经元ngf有维持其存活的作用和促进神经元损伤的修复与再生作用。
  （2）bdnf的分布和表达的调节：
  bdnf广泛分布于大脑各个区域，在大脑皮层、杏仁核、屏状核、隔区、前基底核、黑质、纹状体、苍白球、小脑、脑干以及脊髓都有bdnf，它主要存在于皮层的锥体细胞和海马细胞的齿状回颗粒细胞和轴突的纤维。bdnf的表达受神经递质和激素的调控，谷氨酸激动剂可诱发其表达而gaba激动剂则抑制其表达，应激减少bdnf表达。
  bdnf的神经营养作用：bdnf对胆碱能神经元的早期发育起主要作用，促进其分化和表型的分化；对离体培养的da神经元的存活和分化有营养作用，但在活体da神经元的作用不清；可促进在体运动神经元的发育，防止发育中的运动神经元死亡，而维持成熟运动神经元的存活和轴突再生；促进感觉神经元的存活。
  （3）nt-3
  主要分布于小脑、海马和大脑皮层。也存在于非神经组织如肾脏以及心、肝、肺、脾、肠、骨骼肌、卵巢和肾上腺等。神经营养因子-3主要的生物活性是维持神经元的存活，促进神经元的分化和增殖；有促神经元轴突的生长作用；能促进神经元损伤的修复，阻止凋亡的发生。
  （4）nt-4/5
  在中枢神经和外周神经系统都有广泛分布，如运动神经元、基底前脑的胆碱能神经元有及海马、下丘脑、延髓等。神经营养因子4/5的生物活性主要是促进神经元的生长发育、分化成熟；维持神经元的存活和对损伤神经元的修复和促进神经元再生。特别是对外周神经元的修复作用，对味觉和视觉的发育有主要作用。它们被认为具有治疗某些神经系统疾病的潜力，如肌萎缩侧索硬化症、卒中、癫痫、阿尔茨海默病和创伤性脑损伤。
  2.神经源性细胞因子族（neurogenic cytokines）
  此家族的代表是睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factor，cntf）。 白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，lif）和白介素-6通过细胞内信号传导路径对靶器官起基因调控作用。
  cntf主要分布于外周神经组织，其表达与外周神经施万细胞的分化呈平行关系。cntf存在于髓鞘施万细胞的胞质以及睫状神经节、脊神经节和交感神经节。此外在中枢神经系统的视神经、嗅球和脊髓也有较高表达。cntf具有促进感觉神经、运动神经细胞存活作用；对损伤的神经可作为补救因子起作用。此外，能促进交感神经元及其前体细胞向胆碱能神经的分化，还可以促进胶质细胞的分化。
  3.成纤维细胞生长因子家族（fibroblast growth factor，fgfs）
  此家族包括酸性成纤维细胞生长因子（acidic fibroblast growth factor，afgf）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bfgf）和成纤维细胞因子3-9（fgf3-9）。它们能与受体的不同部位结合，有刺激多种细胞有丝分裂和分化的作用。最早被发现和研究最充分的是cfgf，它通常是在细胞受到损伤后被释放出来发挥作用，被称为“破坏性全分泌”（holocrine）。此类物质对离体细胞和在体细胞都表现出神经营养作用，能够促进细胞分裂、血管生成与中枢神经系统的发育成熟有密切关系，也可减少或防止成熟个体神经元的死亡；对缺氧神经元有保护作用，能够促进损伤组织血管再生形成侧支循环，促进伤口愈合。
  4.胶质细胞源性神经生长因子家族（glial cell line-derived neurotrophic factor，gdnf）
  包括 gdnf和 neurturin（ntn）、persephin（psp）和artermin（art）。它们与受体结合后激活细胞内信号传导分子，产生生物效应。是目前发现的活性最强的运动神经元神经营养因子。
  它们在脑内主要分布于中脑黑质神经元的靶细胞，如纹状体、伏隔核、丘脑核、嗅结节、海马、小脑、扣带回和嗅球；在外周还分布于交感神经元和自主神经元所支配的组织中，它们在周围组织中的分布比在神经组织中高，对神经元起靶营养作用，特别是对多巴胺神经元有高度亲和力，对发生变性的多巴胺神经元有修复作用。
  5.胰岛素样生长因子家族（insulin-like growth factors，igfs）
  有1和2两型，与受体结合后有胰岛素样促合成代谢作用和促神经生长代谢作用。它们广泛分布在中枢和外周神经组织，可促进操作的周围运动神经和感觉神经再生。它们对生成发育有调节作用，其中2型是胎儿期的生长因子，1型是出生后的生长因子。
  三、神经内分泌
  大脑本身就是一个内分泌器官，其旁神经元细胞含有神经内分泌或囊泡样颗粒，一旦受到某种刺激时可释放神经递质或激素样物质到突触间隙，经细胞内短距离移动后作用于靶细胞或通过血液被输送到较远的作用位点而产生作用。激素的结构包括蛋白、多肽（如 acth、β内啡肽、cck）、苯的衍生物（如甲状腺素）和类固醇（如皮质醇、雌激素、睾酮）等。激素以扩散方式发生作用，与神经递质相比不太精确，历时也较长，往往与整体行为的关系比较密切。大多数激素在功能上有极大的变异性和多样性，结构上差别很大的激素往往以非常类似的方式起作用。行为与神经内分泌调节之间的关系非常密切，人们把神经内分泌的改变作为认识大脑功能的窗口。
  1.腺垂体和下丘脑
  腺垂体是脑垂体的一个组成部分，其细胞所分泌的激素至少有七种，涉及生长、发育、行为、生殖、授乳，并影响蛋白、糖和脂肪的代谢和色素调节功能，而下丘脑对维持腺垂体的功能有重要作用。周围靶器官分泌的激素有反馈性地影响下丘脑和垂体的功能。下丘脑是一个将高级神经中枢的信号转换为内分泌腺体活动的“转换器”；下丘脑与垂体之间的联系，不是通过神经纤维的支配，而是通过一个特殊的垂体门脉系统来完成的；下丘脑与垂体的信息传递通过化学物质——释放因子（激素）来实现。机体就是在神经系统和内分泌的统一支配下，不断地调节各器官的活动，以适应外环境的刺激，使内环境保持一个动态的平衡。下丘脑、垂体和靶器官之间的功能调节关系，连成几个轴，重要的有：下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴和下丘脑-垂体-性腺轴。
  （1）下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamicpituitary-adrenal axis，hpa）轴的功能：
  hpa 轴由下丘脑所释放的激素是促肾上腺激素释放激素（corticotropinreleasing factor，crf），垂体所释放的激素是促肾上腺皮质激素（acth），外周器官肾上腺皮质释放的激素为皮质醇，它们共同参与机体的各种应激的生理反应，既是维持机体内稳态的基本因素，又参与对新的挑战性刺激的反应。除了广泛的觉醒作用以外，它们还参与长距离感觉过程，对刺激的耐受性和敏感性的调节，疼痛、睡眠、记忆的储存和恢复。垂体-肾上腺激素在中枢的基本作用点是在边缘系统中脑环路，上行到网状激活系统，参与下丘脑-垂体-肾上腺皮质对情绪和精神的作用。这一过程的神经化学机制是复杂的，crf的释放受到ne的抑制性调节和胆碱能、5-ht能的兴奋性调节。hpa轴功能异常可能与原发性情感障碍的发病有关，并成为该病的特征。已发现抑郁症患者有acth和皮质类固醇的异常，除了dst异常外，还有肾上腺皮质对acth反应过高以及acth对外源性crf反应迟钝等。高水平皮质醇作用于海马皮层2型受体，可导致海马锥体细胞凋亡，这也是应激和抑郁症发生认知损害的机制之一。
  （2）下丘脑-垂体-甲状腺（hypothalamic-pituitary-thyroid axis，hpt）轴的功能：
  hpt轴由下丘脑所释放的激素是促甲状腺激素释放激素（thyrotropinreleasing hormone，trh），垂体所释放的激素是促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，tsh）、外周器官甲状腺所释放的激素称甲状腺素，包括t
  3
  和t
  4
  。trh由下丘脑释放，经垂体门脉系统到达垂体，作用于垂体的促甲状腺细胞，使之合成并释放tsh。此外，它还能刺激垂体分泌催乳素。外周甲状腺素可抑制垂体对trh的反应，中枢ne可刺激下丘脑释放trh，而5-ht又抑制其释放。trh对神经元的兴奋性、行为和神经递质的调节，特别是对中枢膈、海能系统和黑质-纹状体da系统的调节有直接的作用。tsh全面促进甲状腺的生长和功能，促进甲状腺素的释放及合成。它的分泌受trh的促进，又受靶腺激素t
  3
  、t
  4
  的反馈性抑制。一般认为，中枢ne系统加速ths的释放，而中枢da系统抑制其释放。甲状腺素对中枢神经系统的发育有重要意义，它们被认为是中枢的神经递质或神经调质。甲状腺素反过来又是中枢肾上腺素能受体的调节物，使突触前ne的释放减少，突触后β受体的数目增加。部分精神分裂症的患者可有trh-st迟钝反应及其他甲状腺功能的改变。精神活性药物碳酸锂使抗甲状腺的抗体升高，抑制甲状腺对碘的吸收，以及抑制t
  3
  、t
  4
  从甲状腺的释放，还加速外周甲状腺素的破坏，阻断trh对甲状腺的兴奋作用。大约30%接受碳酸锂治疗的患者有tsh的升高。
  （3）下丘脑-垂体-性腺轴、促性腺激素和性激素：
  促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，gnrh）是一种十肽，它可刺激促黄体激素（luteinizing hormone，lh）和促卵泡激素（folliclestimulating hormone，fsh）从垂体释放。gnrh对性行为有直接的中枢兴奋作用，并能提高警觉和注意的水平。gnrh细胞的胞体位于视交叉和弓状区，末梢向正中隆起投射。ne可促进gnrh释放，而性激素通过负反馈系统抑制其释放。精神分裂症可有fsh对gnrh反应下降，但da受体拮抗剂也能使fsh和lh的水平明显下降。哺乳动物的脑结构有性别差异，性激素对神经系统的作用能维持这种差异性。个体出生后，性激素与心理和社会因素共同作用于性的发育。各种雄性功能不足状态使攻击性和性动力不足，而补充雄性激素可提高攻击性和性行为。雌激素可影响下丘脑和边缘系统的神经活动。它直接作用于神经元的兴奋性并对黑质da系统的敏感性有复杂的影响。抗精神病药物常改变月经周期，而药物引起迟发性运动障碍的危险性与患者雌激素水平的关系特别密切。动物实验长期给予雌激素可导致5-ht
  1
  和β受体数目减少，5-ht
  2
  受体亲和力升高。月经前及产后的情感改变可能与这类激素水平的改变有关，性激素可以用来治疗产后精神疾病、月经周期相关的精神障碍、精神疾病恶化、难治性抑郁和月经前紧张综合征。此外维持生理水平雌激素具有神经保护作用，动物实验发现雌激素能增强乙酰胆碱神经元对皮层和海马的投射，减轻胆碱能神经元损害所伴随的认知障碍。
  2.催乳素（prolactin，prl）
  prl为一种腺垂体激素，在对精神患者中枢神经系统功能的研究中发现，它能影响da的活动并改变da受体的敏感性。prl还与应激的程度以及抗精神病药物的水平相关。prl的分泌受到下丘脑-垂体漏斗结节da神经元的直接抑制性调节，prl也通过对下丘脑的短距离反馈回路抑制自身的释放。给人注射左旋色氨酸可使prl明显升高，提示5-ht系统积极地参与了对prl释放的调节。trh和内源性阿片能促进prl的释放，而gh抑制其释放。在对精神疾病的研究中曾以prl对da激动剂的反应作为一个指标，反映中枢神经系统神经递质的活动。血清prl水平与迟发性运动障碍，特别是妇女服用抗精神病药物所出现的迟发性运动障碍的程度相关。精神分裂症患者可有prl水平下降及prl日夜节律的改变。由于垂体瘤导致prl释放过高的患者，其精神症状与prl水平相关。此外，月经过少、泌乳和各种原因的prl分泌过高都可有抑郁、精力不足、焦虑、对应激的耐受能力减低等表现。通过治疗使血清prl下降上述症状可获改善。
  3.生长激素（growth hormone，gh）：
  gh 同prl一样被用来研究精神分裂症中枢神经递质的功能。在青春期发病的精神分裂症患者与同龄正常人相比，gh对trh和黄体激素释放激素（lhrh）的反应性升高。有报道精神分裂症患者gh对da激动剂的反应因其表现不同有很大的差别，其中病程长、以阴性症状为主要表现以及血小板单胺氧化酶活性减低者呈迟钝反应。长期应激体验可使gh可逆性下降，第二性征发育迟缓。给gh水平减低的患者补充gh能改善其认知功能，并促进其生长发育。
  4.胆囊收缩素（cholecystokinin，cck）：
  原来认为cck是胰腺和胃肠道的激素，后来因在哺乳动物脑中发现而引起重视。它在大脑皮层、边缘系统和下丘脑浓度很高。cck参与行为的调节，如抑制食物的摄取，引起饱胀感和缓解疼痛。在新边缘系统和新皮层，cck与da存在于共同的神经元内，而在黑质中则无此共存现象。有人报告精神分裂症患者csf中cck的含量减低，而抗精神病药物有cck类似物的作用。
  5.褪黑素（melatonine，mt）：
  是从胸腺中分离出来的，其作用相当于一种光的传感器。外界的光线通过它作用于神经元的活动，从而调节昼夜节律。人为改变白天的长度或给予褪黑素，都可改变昼夜节律。有些人在秋冬季节感到抑郁，给予人工光照可使之改善。光可以抑制褪黑素的分泌，给予正常人褪黑素可使主观警觉下降，睡眠增加。动物实验长久给予抗抑郁药可使血浆褪黑素减低。黑色细胞刺激素（melanocyte-stimulating hormone，msh）为一种腺垂体肽，它对行为的影响与褪黑素相反。α-msh可延迟动物的回避反应，可使人语言记忆提高。由于酚噻嗪类药物可增加垂体msh的分泌，接受这类药物治疗的患者常有皮肤色素沉着，这种现象可能与其治疗作用无关。
  此外，血管紧张素（vascular adhesion protein，vap）或称抗利尿激素（antidiuretic hormone，adh）、生长激素、甲状旁腺素、神经降压素等也是有重要生理功能的激素，在许多神经精神疾病中也有不同程度的改变。
  四、神经肽
  神经肽是生物体内主要起传递信息作用的生物活性多肽，主要分布在神经组织，也存在于其他组织内。神经肽除了对神经元快速作用外，还对富含神经组织的器官起作用，其主要功能是对脑和身体各系统功能起整合作用。这些功能包括生长发育、生殖、体温调节、电解质代谢、摄食、摄水，心血管、胃肠道、呼吸系统的调节和对行为、记忆的整合，对应激和疼痛做出反应等。在不同部位的神经肽分别承担神经递质和激素的角色，将两种信息传递方式即神经递质传递和内分泌传递结合起来。
  肽的基本性质：大多数肽的长度为15～45个氨基酸，虽然肽与小分子的神经递质可以存在于同一神经细胞，但它们却是以不同方式合成的。肽的前体都是一些大分子的蛋白，在酶的作用下被切割成小的片段，即为生物活性肽。
  研究表明，神经肽与精神分裂症的病理生理和治疗机制相关。而有关神经肽在精神分裂症的机制虽有大量研究，但研究结果有较多分歧，大多数神经肽在精神分裂症发生发展中的作用还有待进一步研究来明确。与中枢神经系统关系密切的神经肽有以下几种。
  1.内啡肽、脑啡肽、强啡肽及其他内源性阿片肽
  过去10年中，在神经组织中确认为15种以上具有阿片样活性的肽，被称为内啡肽。现在知道它们分别来自三种蛋白前体。这三种蛋白前体是脑啡肽前体、强啡肽前体和阿黑皮原（pro-opiomelanocortin，pomc）前体，阿黑皮原可产生一系列黑色细胞刺激激素（melanocyte-stimulating hormone，smh）和阿片肽β-内啡肽。这三种蛋白前体在不同的组织和细胞中可以被切割成许多活性肽。阿片肽与三种受体，即 δ、μ、k之一结合而发生生理作用。当这三种受体被内源性或外来的配基激活，通过g蛋白gi和go抑制腺苷酸环化酶的活性。阿片肽家族有共同的神经支配区域，而受体的分布也有重叠。阿片肽参与应激反应，调节食欲、记忆、运动及免疫功能，介导镇痛作用和催眠作用。有研究发现，精神分裂症患者脑脊液中内啡肽含量增高，且随病情改善而随之下降。还有两种不同看法：一类认为精神分裂症患者肽（包括内啡肽、脑啡肽和强啡肽）功能过高，用拮抗剂纳洛酮可改善其症状；另一类意见则认为本病存在阿片肽功能不足，补充这类肽可能有益。目前临床研究尚未取得一致意见。
  2.神经降压素（neurotensin，nt）
  是调节血管功能的物质，生理上与da系统关系密切。尸脑和脑脊液研究提示，部分精神分裂症患者出现了神经紧张素（nt）的变化。啮齿类动物神经紧张素脑内注射产生了类似抗精神病药注射所产生的行为、生理和生物化学的改变。动物实验发现，神经降压素有对抗中枢da的作用，可以减少da激动剂阿扑吗啡以及da本身引起的动物行为，而给动物使用经典抗精神病药物氟哌啶醇可以引起纹状体和听神经核神经降压素的合成，使用非经典抗精神病药物只引起听神经核神经降压素的合成。服用抗精神病药物，可以影响脑内局部神经紧张素的释放及其受体的mrna的表达。另外，神经紧张素与精神分裂症的感觉抑制功能有关。
  3.胆囊收缩素（cholecystokinin，cck）
  曾被认为是一种肠肽，但在中枢神经系统有广泛的分布，其中在脑内以cck-8的形式存在，在肠道是以cck-33和cck-39的形式存在。cck在脑中特异性地与da存在于共同的神经元内，特别是在中脑腹侧，cck与da共存的细胞至少占40%，对da的功能有调节作用，因此近年来较重视cck在精神分裂症的作用。有研究发现，当脑中cck不足，da功能呈现过高。也有文献支持精神分裂症2型患者在海马、杏仁核和额叶中cck含量明显降低。还有资料报道精神分裂症患者脑脊液中cck水平下降。这些结果提示cck的功能障碍以及由它调节的da功能改变可导致精神分裂症。
  4.神经肽 y（neuropeptide y，npy）：
  神经肽 y是从哺乳动物脑中发现的具有神经递质功能的肽，由36个氨基酸构成，到目前为止已经有5种受体亚型被克隆出来。神经肽y在中枢和外周参与许多重要功能的调节，包括情绪、对应激的反应、摄食行为以及收缩力、肠道的分泌等。这是已知最能促进摄食的物质。它参与许多神经递质释放的调节，如去甲肾上腺素、生长激素、一氧化氮、谷氨酸和促生长激素神经肽。研究显示，氯氮平可增加大鼠下丘脑神经肽y的mrna表达，而氟哌啶醇无类似作用，推测npy可能与氯氮平所致体重增加的形成机制有关。
  5.p物质：
  是一种十一肽，常与5-ht共同分布，与痛觉的传递有关，参与外周生理反应，如唾液的产生；如果直接注入脑黑质，可激活黑质的多巴胺神经元。脑内p物质参与感觉、运动、情绪的调节，可能与精神分裂症的发病有关。
  6.生长抑素（somatostatin）：
  是一种十四肽，它广泛分布于神经系统和神经外组织如胃肠和胰腺。它具有神经递质或神经调节物的作用，同时也具有内分泌和旁分泌的作用。在垂体，生长抑素抑制生长激素、促甲状腺激素的分泌，生理上有强而广泛的抑制作用；有研究发现损害胆碱能神经元可导致鼠脑皮层、海马生长抑素水平减低。而携带载脂蛋白apoee4等位基因的阿尔茨海默患者脑额叶皮层生长抑素的免疫活性减低。
  7.精氨酸血管加压素（arginine vasopressin，avp）：
  既是神经肽又是激素，从同一细胞群发出投射，既作用于激素靶器官神经垂体，也作用于脑神经末梢突触受体，在中枢与记忆、镇痛、情绪等相关。有研究提示，精神分裂症患者血浆avp水平低于正常，但也有不同结果。avp参与偏头痛的病理机制，参与疼痛和应激的复杂调节机制。
  8.促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropinreleasing factor，crf）：
  是由 41个氨基酸组成的下丘脑肽。它促使腺垂体释放促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，acth），是机体调节应激反应的关键因子，且与多种精神疾病有关，crf分泌亢进及分泌不足均会导致某些精神障碍。精神分裂症患者存在下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic pituitary adrenal axis，hpa）轴激素分泌和节律的异常，并且精神症状的严重程度可能与全天皮质醇总量正相关。
  9.内皮素（endothelin，et）：
  成人神经组织含有et样免疫活性物质，大约体内3/4的et存在于神经元中，如大脑皮层、小脑、侧脑室、下视丘以及脊髓。它在神经系统组织内合成和释放，提示具有神经递质的性质。
  （谭云龙）
  五、肠道微生物群-大脑轴
  肠道微生物群-大脑轴（gut mierobiota-brain axis），简称脑-肠轴（brain-gut axis），是近年来出现的一个新概念，指肠道微生物与大脑间的双向信息交流网络，核心是肠道微生物与大脑间的相互作用。2013年，美国启动了“肠道微生物群-大脑轴”研究计划，欧盟也启动为期5年的“my new gut”项目，分别资助上千万美元研究肠道微生物群影响大脑发育及相关障碍的机制。该领域已逐渐成为神经科学研究引人关注的焦点，研究人员希望另辟蹊径开发针对精神障碍的新型药物或非侵入式治疗方法。
  人类肠道内存在复杂的微生物生态系统，构成这一生态系统的微生物包括细菌、真菌、古细菌、病毒，这些微生物统称为肠道微生物群。人体肠道细菌总数达100万亿，是人体自身细胞总数的10倍，而其所含有的基因是人类基因组的150倍。肠道微生物群常被认为是人体后天获得的一个重要“器官”，可以保护宿主免受病原菌的侵袭，促进宿主的消化吸收、药物代谢和致癌物的代谢、影响脂肪的吸收和分布、调节能量代谢、调节先天免疫和获得性免疫系统等。
  目前，有关肠道微生物群影响大脑的确切机制尚未被完全理解和阐明。已有研究提示，肠道微生物群不仅可以通过肠道与大脑的神经系统（即脑-肠轴的神经解剖通路），而且也通过内分泌系统、免疫系统、代谢系统等发挥对大脑的影响，主要有以下几种途径。
  1.脑-肠轴的神经交互通路：
  肠道可通过脊髓内的自主神经系统（autonomic nervous system，ans）和迷走神经（vagus nerve，vn）与大脑进行相互信息交流；也可通过位于肠道内的肠道神经系统（enteric nervous system，ens）与脊髓内的 ans和vn双向交流再与大脑进行相互双向交流。
  2.脑-肠轴的神经内分泌-hpa轴途径：
  肠道微生物群对于hpa轴应激反应的形成至关重要。肠道微生物群的缺乏和肠道toll样受体表达低或缺乏本身就可使肠道产生对致病源的神经内分泌反应。
  3.其他途径：
  如通过肠道免疫系统途径、肠道细菌合成的多种神经递质和神经调节物途径、通过肠黏膜屏障和血脑屏障（简称屏障系统）途径等。肠道微生物群的代谢产物中的短链脂肪酸（shortchain fatty acids）、芳香烃受体的配体（ahr ligands）、多胺类物质（polymines）等都可显著影响机体的免疫功能。
  脑-肠轴与常见精神障碍的关系：已有研究表明，肠道微生物群与抑郁、焦虑、孤独症等关系密切。抑郁焦虑障碍的发生常与个性、精神应激、遗传等多种因素有关，近年来，随着微生物组计划推动，微生物群对精神健康的影响受到广泛关注；如一项双盲、随机、安慰剂对照临床试验研究表明，接受含乳杆菌合剂和双歧杆菌的益生元治疗30天后，被试抑郁焦虑情绪显著缓解；动物试验也进一步表明，随着肠道炎症加重动物焦虑样行为加剧，抗生素治疗可减轻焦虑样行为。此外，母婴分离小鼠存在应激反应及压力相关行为改变，且肠道微生物群种类和数量以及皮质醇基线水平显著异常，早期益生菌治疗可使幼年经历母婴分类小鼠的皮质醇基线水平恢复正常。
  多项研究表明，孤独症患儿的粪便、胃肠样本中的微生物群组成与正常对照差异显著，主要表现在梭菌属厌氧菌数量显著升高及菌属种类显著差异；研究发现，孤独症患者尿液中芳香族化合物水平显著升高，此类化合物前体是由肠道微生物群代谢产生的；也有研究推测孤独症可能与胃肠道长期亚急性感染破伤风杆菌有关，部分孤独症患者可检出较高浓度的血清破伤风毒素，而抗肠道梭菌治疗可减轻孤独症症状；另有临床试验发现，给予万古霉素口服治疗可减轻孤独症的临床症状，停药则可致症状复发。上述研究均提示孤独症可能与肠道微生物群代谢产物有关。
  当前用于脑-肠轴的主要研究策略有微生物组（microbiome）和宏基因组（metagenomics）两项衡量肠道微生物群的策略。微生物组是一个动态实体，受个体基因、年龄、饮食、代谢产物、地理分布、抗生素使用和应激等因素的影响，属一项可较全面衡量个体经历的指标，有助于理解个体患病风险、疾病病程和治疗效应。宏基因组是通过非微生物培育方法对环境中微生物菌落进行调查研究的新兴学科，主要研究对象为菌落中的细菌、古细菌、真菌和病毒等微生物，主要目的是揭示更深层次的遗传与进化规律。宏基因组测序与16s/18s rrna测序不同，16s/18s rrna测序以细菌16s rrna或真菌18s rrna测序为主，测定样品中尼古丁分类、物种丰-度及系统进化。而宏基因组测序以环境样品中的微生物群体基因组为研究对象，直接从环境样品中提取全部微生物的dna，构建宏基因组文库，利用高通量测序技术分析环境样品所包含的全部微生物的群体基因组成及功能和参与的代谢通路，解读微生物群体的多样性与风度，探求微生物与环境、微生物与宿主之间关系，发掘和研究新的、具有特定功能的基因。宏基因组学可用于进化分析、基因发现、环境与生态研究及疾病和个体化医疗等研究。
  综上所述，无论是肠道微生物群-大脑轴“自下而上”机制，还是大脑-肠道-微生物轴“自上而下”机制，共同提示了肠道与大脑间的双向信息交流机制，宏基因组学研究策略有望推动脑-肠轴机制的探索。随着对肠道微生物群研究的深入，肠道微生物群与中枢神经系统之间相互作用的机制已经取得进展。目前已有证据提示，肠道微生物群通过脑-肠轴的神经截屏通路、神经内分泌、免疫系统和肠道细菌产生的代谢产物以及屏障系统等途径影响神经精神功能，可能参与了某些常见精神障碍的发病机制。已有临床试验提示，益生菌或益生元可有效改善抑郁焦虑症状，万古霉素可用于治疗孤独症，推测益生元制品和抗生素有望成为治疗常见精神障碍的新途径之一。
  六、小结
  需要注意的是，神经生化改变只是精神障碍的神经生物学改变的一部分，大量证据表明精神疾病的发生、发展可能与神经发育异常的整个过程以及神经退行性变存在关联。在大脑作为结构和功能统一的整体的框架下，研究和理解各脑区结构和功能的病理变化在精神障碍发病中的作用；要把细胞、分子水平和整体水平的研究有机结合起来；应将精神障碍的一致性和异质性统一、协调起来，方有助于把握和指引病理机制的研究方向；还要不忽视社会心理应激对大脑结构和功能可塑性的影响。
  （岳伟华 王红星）