第二节
  精神疾病的神经影像学基础
  一、神经影像学简介
  神经成像技术是指能观测脑结构和功能的任何成像设备、技术和方法。人脑解剖结构可以通过计算机辅助x射线断层成像以及磁共振技术获得，脑功能信息可以通过单光子发射断层摄影，正电子发射断层成像、功能磁共振成像、功能近红外成像脑电以及脑磁图等非侵入式成像技术获得。此外还有非侵入式神经成像技术，但主要用于观测动物的脑活动的动态变化。神经成像技术的迅速发展使人类能够观测人的认知活动和脑疾病引起的脑功能活动、脑网络和脑结构的动态变化，由此引起有关脑影像和脑认知知识近年来爆炸性的增长。然而，各种神经影像获取方法由于其成像原理和方法不同都有其各自的优点和局限性。目前无论是哪种成像模式，都只提供了某个时空段的信息。例如，功能磁共振成像具有毫米级的空间尺度，但是它的时间分辨率却是几百毫秒，甚至秒的量级；脑电和脑磁成像具有很高的时间分辨率但是定位的空间分辨率却在厘米数量级；电子显微镜有很高的空间分辨率，但只能观测很小的组织样本。因此，神经影像领域面临的主要挑战是没有任何一项脑成像技术能同时达到准确理解脑活动需要的空间和时间分辨率。新原理与新方法的研究仍然是脑影像领域的研究热点和核心，这方面的任何突破都将对脑与认知科学及神经精神疾病的研究必将产生深远影响。另外，如何对脑影像技术获得的数据进行有效定量地分析和可视化，以及如何将各方面散乱的信息集成一个有关脑如何发展、起作用及失去作用的有意义的全景图，以便能为临床和研究所利用，也成为脑影像研究所面临的重要挑战和发展方向。
  神经成像技术的出现使人类可以直接无创性地“看到”大脑的解剖结构和功能活动，就像射电望远镜的出现推动了天文学的发展，显微镜的出现推动了生物学的发展一样，如今脑与认知科学的研究也有了自己的“望远镜”和“显微镜”。这一划时代的进展必将有力地推动人类去探讨大脑这个神秘的器官的各种功能。同时，神经成像已成为当今认识脑和保护脑，特别是各种神经疾病诊断的不可或缺的工具，对脑科学、神经病理学、认知科学和信息科学的研究有着举足轻重的影响，在临床上，脑成像对脑疾病的诊断和治疗有着重要的意义。
  总之，神经成像技术的发展为揭示人脑在信息处理过程中的特有规律，加深对复杂脑疾病的病理机制的认识提供了新的证据，以期为临床诊断及治疗评价提供可靠与客观的生物指标。
  （蒋田仔）
  二、精神疾病的多模态磁共振成像研究
  精神疾病的神经影像研究主要集中在磁共振成像研究，脑电、脑磁、功能近红外成像和正电子发射断层成像等方面的研究在文献中占比较小，所以，这里主要介绍精神疾病的磁共振影像研究方面的研究进展，包括结构磁共振成像、弥散磁共振成像和功能磁共振成像研究。
  （一）结构磁共振成像
  磁共振成像（magnetic resonance imaging，mri）研究使得在体准确评价精神疾病患者的脑结构成为可能，成为当前分析脑结构的主要方式。常用的指标包括脑灰质、白质体积、皮层厚度、皮层表面积等。皮层厚度反映了皮层功能柱内神经元、神经胶质细胞和神经纤维的大小、密度和排列，表面积则主要反映了皮层区域内功能柱的数量，灰质体积是皮层厚度和皮层表面积的产物。
  结构磁共振成像技术在精神病学领域已经被广泛应用。研究发现精神分裂症患者的脑灰质体积异常几乎涉及所有皮质和皮质下结构。shepherd等对32项精神分裂症结构影像的综述和meta分析进行了再分析（meta-review），发现高质量的研究一致显示精神分裂症患者前扣带、额叶（尤其是内侧前额叶和额下回）、脑岛、丘脑、中央后回、内侧颞叶灰质体积减小，脑室和透明中隔腔体积增大，白质体积变化则仅见于胼胝体体积减小。enigma精神分裂症工作组依据来自于世界范围内15家神经影像中心的2028名精神分裂症患者和2540名正常对照的脑结构影像数据进行了前瞻性的meta分析。分析发现，与正常对照相比，精神分裂症患者海马（cohen's d=-0.46），杏仁核（d=-0.31），丘脑（d=-0.31），伏隔核（d=-0.25）和颅内体积（d=-0.12）明显减小，而苍白球（d=0.21）和侧脑室体积明显增大（d=0.37）。壳核和苍白球体积增加与疾病病程和年龄正相关，海马体积减小在未服药患者中更严重。
  对皮层厚度的研究发现，精神分裂症患者皮层萎缩通常见于额颞叶、顶叶皮层，可见于儿童期起病患者、近期发作患者、首发患者，以及慢性患者。至今为止最大的一项首发未服药精神分裂症患者的研究发现，精神分裂症患者双侧前额叶和顶叶皮层多个脑区皮层萎缩（包括右侧背外侧前额叶皮层、左侧眶额皮层、左侧额下回、左侧中央前回和右侧中央前回/后回），而双侧前颞叶、左侧内侧眶额皮层和左侧楔叶皮层增厚。皮层萎缩与精神分裂症阳性症状严重程度相关，与阴性症状、未治疗期长短无关。随访研究发现，5年后精神分裂症患者的广泛脑区出现皮层厚度萎缩，尤其是在双侧颞叶和左侧额叶皮层；但对首发精神分裂症患者的3年随访研究未发现患者皮层持续萎缩。此外，也有研究报道精神分裂症患者皮层表面积或皮层复杂度发生变化，比如，研究发现，精神分裂症患者左侧颞平面表面积减少引起的左右非对称性降低。
  情感障碍患者也存在脑结构异常。两项meta分析一致发现抑郁症患者前扣带皮层灰质体积减小。多次发作的患者中，还存在外侧前额叶皮层灰质体积减小。未服药抑郁症患者外侧前额叶皮层和双侧海马、海马旁回灰质体积减小。双相情感障碍的脑结构影像研究结果则常常不一致。meta分析发现双侧额叶-脑岛皮层、前扣带皮层灰质体积减小。一项纳入了321名双相1型患者和442名健康对照的已发表或未发表数据的跨国研究则发现双相1型患者右侧侧脑室、左侧颞叶、右侧壳核体积增加。该研究发现服用锂盐和疾病病程是造成研究结果异质性的主要原因。服用锂盐会显著增加海马和杏仁核体积，疾病病程和大脑体积减小显著相关。研究还提示躁狂发作次数与前额叶功能降低及额叶灰质体积减小有关。一项为期6年的随访研究发现，与基线相比，在随访期至少有过1次躁狂发作的双相1型患者，背外侧前额叶皮层和额下回灰质体积显著降低，而在随访期没有躁狂发作的双相1型患者额叶灰质体积无显著变化。
  如上所述，不同精神疾病患者的脑结构异常虽各有不同，但也有重叠。基于结构磁共振成像的发现，研究者提出表型相关的不同精神疾病可能有共同的神经生物学基础。goodkind等进行了一项基于vbm研究的meta分析，从脑结构影像角度来评价精神疾病患者和正常人局部脑区体积差异。该研究最终纳入了193项研究，包含7381名精神疾病患者和8511名正常人对照，涵盖了6种最常被研究的精神疾病，即精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁、物质滥用、强迫症和焦虑。研究发现，背侧前扣带皮层和双侧前脑岛在这6种精神疾病中一致出现灰质体积减小。这三个脑区形成了一个紧密相连的脑功能网络，该脑网络的灰质体积减小可能和精神疾病患者执行功能障碍有关。进一步分析提示，这些异常不可能是源于药物治疗或者共病的影响。
  （二）弥散张量成像
  作为一种非侵入性成像方式，弥散张量成像（diffusive tensor imaging，dti）通过衡量水分子的扩散运动提供关于细胞完整性及其病理改变的信息。其最常用的衡量指标是扩散各向异性（fractional anisotropy，fa），反映各向异性的程度。自从1998年buchsbaum开创性的将dti技术用于研究精神分裂症以来，采用感兴趣区分析、全脑体素分析和纤维跟踪分析方法，研究者已经发现多种精神疾病存在脑白质完整性异常。
  解剖学研究发现精神分裂症患者存在少突胶质细胞和髓鞘化异常，提示其存在白质异常。dti研究则提供了进一步证据。基于感兴趣区的研究和纤维跟踪研究通常关注于前额叶-边缘系统环路中的主要纤维束，如扣带束、钩束、弓状束、穹窿等，研究通常发现精神分裂症患者fa值降低。对全脑体素分析研究的meta分析发现，精神分裂症患者左侧额叶和左侧颞叶深部白质fa值降低。在首发精神分裂症患者中也发现了相似的结果，即右侧额叶和左侧颞叶深部白质fa值降低；进一步纤维跟踪分析提示，主要受累纤维束涉及扣带束、下纵束、下额枕束和胼胝体。近来的两篇综述回顾了精神分裂症的dti研究，探讨了dti异常与患者症状的关系：kanaan只纳入了影响因子4分以上的杂志上的文章，得到的最一致的阳性结果是胼胝体和前扣带fa值降低。胼胝体是主要的半球间联络纤维，它的功能紊乱在听幻觉和阴性症状中有特殊意义；前扣带是边缘环路的中心，其功能异常与精神分裂症的注意缺陷有关。而kubicki等用了较宽松的纳入标准，得到的阳性结果最多的区域是额叶和颞叶以及联络这两个区域的纤维束（包括钩束、扣带和弓状束），前额叶白质各向异性降低与阴性症状、冲动性和攻击性有关；额颞叶连接纤维的fa降低与认知功能有关，如扣带与执行功能有关，钩束与描述性情境语言记忆功能有关。这些研究有助于理解精神分裂症症状及其认知功能障碍产生的脑结构基础。
  情感障碍的dti研究相对较少。基于感兴趣区的研究发现双相情感障碍患者额叶、扣带、枕叶深部白质fa值降低，受累纤维束包括胼胝体、前辐射、内囊和额枕纤维束。对10项基于全脑体素分析的dti研究的meta分析发现，邻近右侧海马旁回和右侧前扣带的白质fa值降低，提示参与情绪处理和情绪调节环路的脑区髓鞘化异常。抑郁症患者虽然也存在情绪处理和情绪调节异常，但dti发现的结果与双相情感障碍患者不同。一项meta分析纳入了11项基于全脑体素分析的抑郁症dti研究，发现4个区域一致出现fa值降低，分别是：右侧额叶、右侧梭状回、左侧额叶和右侧枕叶。纤维跟踪显示主要受累纤维束包括右侧下纵束、右侧下额枕束、右侧丘脑后辐射和胼胝体膝部和体部的跨半球纤维。这些发现提示，抑郁症患者中连接前额叶皮层与皮层其他部位（如额叶、颞叶、枕叶皮层）和皮层下（杏仁核、海马）脑区的白质纤维完整性下降。也有研究探讨了抑郁症家族史和快感缺失与白质纤维完整性的关系。通过对比有和没有抑郁症阳性家族史的健康女性，研究发现阳性家族史者双侧扣带束fa值降低，尤其是左侧膝部前扣带；并发现快感缺失亚临床症状与双侧扣带束fa值降低有关。
  （三）功能磁共振成像
  功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fmri）：是最常用的一种非损伤性的活体脑功能检测技术，其狭义概念主要指应用血氧水平依赖（blood oxygenation level dependant，bold）进行脑功能研究。其基本原理是人体受到刺激后，局部脑组织产生兴奋，动脉血（含氧合血红蛋白）流入兴奋脑区，脑组织局部含氧量增加，造成局部逆磁性物质增加，而周围组织因没有神经活动，氧含量不增加，局部主要为顺磁性物质，这样就构成了信号对比。传统的基于fmri的脑功能研究多是基于任务激活的，即通过对比任务状态与对照状态脑区信号的变化来判定任务激发的脑活动。目前bold fmri也被广泛用于静息状态脑功能的研究。由于fmri的非侵入性，容易被精神疾病患者接受，可多次重复，这使得研究脑功能的发育性改变、脑功能随症状消长的变化、药物治疗及临床干预对脑功能的影响成为可能。目前，精神疾病脑功能成像研究的主要研究成果体现在以下几方面。
  1.任务态功能磁共振成像
  结合实验任务和功能磁共振成像，研究者从多个角度研究了精神疾病患者在执行认知、情绪任务时的脑激活模式，在不同精神疾病中获得了一些典型发现。
  （1）工作记忆
  工作记忆是一种短时储存信息的能力。基于灵长类动物单细胞记录和正常人脑影像学研究的证据，背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex）是公认的工作记忆网络核心脑区。工作记忆障碍是精神分裂症患者常见的认知功能障碍，并被认为是精神分裂症思维紊乱的基础。精神分裂症患者工作记忆fmri研究也多集中在背外侧前额叶皮层上，但研究结果不一致。与正常对照相比，精神分裂症患者额叶活动减弱、额叶活动增加或者额叶激活未改变，均有报道。有研究者提出一个“皮层无效性”模型（cortical inefficiency）来解释这种精神分裂症额叶高活动，该模型认为，精神分裂症患者为了维持和正常对照相似的工作记忆能力，需要额外的外侧前额叶皮层神经资源的投入。近期的一项meta分析显示，精神分裂症患者和正常对照的背外侧前额叶皮层激活程度差异依赖于两组间工作记忆成绩差异。除了背外侧前额叶皮层之外，meta分析也发现在执行工作记忆任务（n-back任务）时精神分裂症患者前扣带皮层激活降低，而额叶其他区域激活则代偿性增加。
  （2）心理理论
  心理理论指的是对自己和他人的信念、意图等心理状态的了解以及据此推断他人行为的能力。这种社会认知能力若出现损伤，会导致推理偏差和行为异常。多种精神疾病都存在心理理论障碍，包括精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍、孤独症等。
  基于脑功能影像的研究发现，frith等人认为内侧前额叶皮层/前扣带皮层（medial prefrontal cortex/anterior cingulate cortex）、颞顶结合区（temporo-parietal junction）以及颞极（temporal pole）是心理理论网络的核心脑区。其中，内侧前额叶皮层负责区分内在心理状态和外在物理状态，颞顶结合区和颞极参与处理他人思维活动的表征。2009年，carriton等人对现有41篇心理理论影像学文献进行了定性分析，结果支持了这一观点，并发现眶额皮层（orbital frontal cortex）、后颞上沟（posterior superior temporal sulcus）也是心理理论网络的一部分。精神分裂症患者的内侧前额叶皮层、前扣带皮层、颞顶结合区、颞上沟等多个心理理论脑网络区域功能活动异常，但是异常的具体表现形式（增强或降低）尚无一致结论。
  （3）情绪知觉与处理
  情绪知觉与处理异常是精神疾病情绪障碍的一个重要方面。面部情绪是研究情绪处理的一种有效途径。面部情绪知觉异常，可见于抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症等多种精神疾病中。研究者通过meta分析比较了抑郁症和双相情感障碍患者在面部情绪处理任务中脑激活区的异同，发现这两种疾病患者在处理面部情绪时脑边缘系统的活动都增加，但疾病特异性的异常则见于皮层、丘脑和纹状体。具体而言，双相情感障碍患者在处理面部情绪时腹外侧前额叶皮层激活降低，丘脑和纹状体激活增加；而抑郁症患者则表现为感觉运动皮层激活减弱。这些脑激活变化受面部刺激的情绪效价调节。研究者也通过meta分析，比较了精神分裂症患者和双相情感障碍患者在完成面部情绪知觉任务中脑激活模式的差异，试图从情绪处理角度判断这两种精神疾病是否存在诊断相关的脑活动差异。和正常对照相比，双相情感障碍患者在面部情绪图片刺激状态下显示出海马旁回、杏仁核、丘脑过度激活，而情绪处理网络中的腹外侧前额叶皮层激活减弱，这与双相情感障碍患者情绪调节能力减弱的发现一致；精神分裂症患者则表现出情绪处理网络多个脑区的激活减弱，楔叶视觉处理区激活增加，提示异常的视觉信息整合可能是精神分裂症患者的核心缺陷。对比这两种精神疾病患者也发现，双相情感障碍患者丘脑激活更强，精神分裂症患者后部视觉联络皮层激活更强，提示了存在诊断特异性的脑激活模式。
  （4）其他
  目前精神疾病的任务态脑功能影像研究已经涉及了人的认知和情绪功能的各个方面。比如，基于任务态的功能磁共振影像研究还发现健康成年人和精神分裂症患者在执行认知任务时（包括延迟匹配任务、工作记忆任务、ax-持续操作任务、stroop任务），都激活了一个以外侧前额叶皮层和前扣带皮层为核心的认知控制网络，然而精神分裂症患者外侧前额叶皮层、前扣带、丘脑背内侧核激活程度较弱，其余前额叶皮层激活则代偿性增加。这些研究发现不仅有助于寻找精神疾病患者异常行为学表现背后的神经基础，从而发现诊断、鉴别诊断的影像学标记，并且也有助于理解精神症状产生的神经机制。比如，一项针对抑郁症静息态脑血流和情绪诱发任务fmri研究的meta分析发现，抑郁症患者静息态双侧丘脑枕核脑血流活跃程度显著高于正常对照；负性情绪刺激诱发抑郁症患者的杏仁核、脑岛和背侧前扣带皮层产生较强的反应，诱发其背侧纹状体和背外侧前额叶皮层产生较弱的反应。研究者进一步提出了一个两阶段模型来解释负性偏倚产生的神经基础，即抑郁症患者在情绪基线时枕核的高活动性首先强化了警觉网络（salience network）对负性信息的响应，然后可能由于纹状体多巴胺活动水平下降，这些感觉刺激不能通过皮层-纹状体-苍白球-丘脑环路传递至背外侧前额叶皮层，导致患者不能准确地处理和评估环境信息。
  2.静息态功能磁共振研究
  基于静息状态的脑功能磁共振成像是fmri技术的一种应用形式。所谓静息状态（resting state），是指清醒的休息状态或无任务状态。与传统的基于任务状态的fmri研究不同，在数据扫描时参与者不需要执行复杂的认知任务，只需要保持全身放松，不进行任何系统的思考即可。由于其无须复杂的实验设计、实际应用的方便，更容易被精神疾病患者接受，因此近几年持续受到研究者的关注。在静息状态下，bold信号存在自发低频振荡（<0.1hz）。这种自发低频振荡已被证实不是随机噪声。研究低频振荡信号的方法可分为两类：研究低频振荡的属性，即利用低频振荡检测休息状态下某些脑区的局部活动；研究功能连接，即利用低频振荡检测脑区之间的功能连接情况，识别功能网络。本部分仅简介低频振荡属性在精神疾病领域的应用。
  常用的研究低频振荡的属性方法有低频振荡振幅（amplitude of low frequency fluctuation，alff）方法及比率低频振荡振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation，falff）、coslof（crosscorrelation coefficients of spontaneous low frequency）指数方法、局部一致性（regional coherence，reho）方法、静息状态下偶然自发激活的检测方法等。alff和falff方法是从频域角度考察低频振荡振幅；coslof和reho均是考察脑区内部体素时间序列的相关性，因此可称为区域内的连接度量。这些方法已经分别被用于检测静息状态下注意缺陷多动障碍、阿尔茨海默病、精神分裂症低频振荡信号的异常。hunter等人通过提取静息状态下听觉区比较活跃的时间点（该时间点上“体素取值超过该体素时间序列均值2倍标准差”的体素数目超过感兴趣区体素总数的2.5%），发现了静息状态下听觉区与前扣带回的协同自发活动。这种静息状态下偶然自发激活的检测方法可能对精神分裂症有着特殊的意义，如幻听的检测。这些方法在精神疾病中的应用可参阅最近的综述文章。
  （宋明 周媛）
  三、精神疾病的脑网络组学研究
  脑的不同区域具有相对不同的功能，但要完成一项哪怕是非常简单的任务时也总是需要人脑多个不同的功能区域相互作用、互相协调，共同构成一个网络来发挥其功能，也就是说，大脑的功能执行总是依赖于多个脑区之间广泛地交互。因此，从网络的角度来研究人脑的功能是极为必要的。从脑网络角度来研究精神分裂症缺陷的机制，可追溯至20世纪末。goldman-rakic等早在20世纪末就意识到精神分裂症患者工作记忆缺陷可能源于脑网络异常。随着结构和功能影像学技术的发展、行为学和神经心理学研究的深入，在近十来年的基于脑影像的功能连接研究中不断表明精神分裂症是一个连接异常的疾病。功能连接度量空间上分离的不同脑区间时间上的相关性和功能活动的统计依赖关系。sporns于2004年进一步提出关于功能连接的更精确的定义：“在解剖连接限定的范围内，神经元或神经元团块的非线性动态活动引起的活动依赖模式”。许多的研究表明：精神分裂症是一种失连接症，即精神分裂症的症状及表现并不是源于单一脑区的病理改变，而是由于多个脑区交互作用发生了异常。越来越多来自fmri和dti的研究支持了这一观点。关于精神分裂症的功能连接研究大体上可以分为基于重要感兴趣区域、局部子网络、全脑的功能连接和网络拓扑结构研究。
  由于背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，dlpfc）是公认的工作记忆网络核心脑区。当前关于精神分裂症患者工作记忆的fmri研究也多集中在dlpfc上，但是研究结果不一致。多数研究发现当执行工作记忆任务时患者该脑区激活减弱，但也有研究发现dlpfc激活增强。这种不一致可能源于所采用工作记忆任务所探察的认知成分侧重点不同、行为学成绩的组间差异、参与动机的组间差异，以及基于组平均的方法学局限性，比如配准可能抹杀了dlpfc结构上的个体差异、患者额叶功能低下的原因可能是由于精神分裂症患者dlpfc激活更分散等等。研究者提出一个“神经低效性模型”（neural inefficient model）以解释这种额叶激活的不一致。除dlpfc外，研究者也发现精神分裂症患者前扣带回和左侧额极激活强于正常被试。近期研究发现，患者任务表现不好时，顶叶功能低下，尤其是楔前叶（precuneus）激活异常。也有研究显示，前额叶和后部脑区（如视觉联络皮层）的功能连接与工作记忆的信息保持与加工有关，而这种功能网络的损伤是精神分裂症患者工作记忆受损的原因。此外，还有研究者观察到，在视觉空间信息保持阶段，患者表现出顶上-枕叶区域连接减弱。其他重要脑区如丘脑，皮层下结构等脑区在精神分裂症中也受到广泛的关注。
  关于脑内重要子网络异常的研究，大量的研究关注精神分裂症患者的默认网络、执行控制网络、凸显网络，注意网络和听觉网络等。国内针对精神分裂症患者静息状态下默认网络功能连接以及认知任务核心脑区功能连接，已经开展了一系列工作。研究发现，首发精神分裂症患者双侧dlpfc与后扣带皮层功能连接减弱；偏执型精神分裂症患者默认网络脑区间、认知相关脑区间以及这两类脑区功能连接均已增强为主；并且这种默认网络功能连接异常增加的模式也存在于精神分裂症患者未患病同胞中，提示默认网络功能连接异常可能是疾病的素质性特征。其他研究者则研究了工作记忆任务状态对精神分裂症患者默认网络功能连接的调节模式，发现默认网络功能连接也存在于患者的工作记忆任务状态中，且和静息状态功能连接一样显著高于正常对照，并都与患者阳性症状评分有关，但没有对比任务和静息状态下功能连接的异同。
  如前所述，脑高级功能不是由单个神经元或单一脑区所独立完成的，而是由许多脑区交互作用来实现的。对局部脑区以及脑区间交互作用的研究是脑网络组学研究的核心。脑区间的动态相互作用模式是人类认知过程和运行的基础；对人脑如何产生认知的理解最终依赖于对大尺度脑网络组织形式的了解。以脑影像数据为手段，基于图论的复杂脑网络分析可以在宏观尺度上对于脑内的复杂交互进行整体定量分析，克服了传统改变研究仅关注少数几个脑区的缺点。例如，结构连接可以基于结构磁共振或弥散磁共振成像；功能连接可以基于功能磁共振成像、脑电图（electroencephalography）、脑磁图（magnetoencephalography）等，有关脑网络及在神经精神疾病的应用可以参阅最近的综述文章。有关网络常用的测量指标和拓扑性质，如节点度、路径长度、效率、模块化等可以参考neuroimage上的一个详细的介绍。
  2006年，liang等人首次使用静息状态fmri分析了精神分裂症的全脑功能连接，发现静息状态下精神分裂症患者的脑功能也存在广泛分布的失连接。更有意义的是，同年micheloyannis等基于eeg数据的研究也报道了精神分裂症患者的脑功能网络小世界属性异常，但是eeg很难精确地检测皮层下的脑功能活动情况。因此，人们推测人脑功能网络的高效的小世界拓扑结构在精神分裂症患者中遭到了破坏，精神分裂症患者的脑信息传递效率相对正常人降低，这一假设在基于aal模板分区的全脑网络研究中得到了证实，并被随后的功能磁共振、弥散张量磁共振和结构磁共振图像。总的来说，这些全脑网络的研究发现精神分裂症患者的脑网络效率降低，层级和模块化属性发生变异，连接强度降低等。更为有意义的是，许多研究发现脑功能网络属性与临床评分之间密切相关，提示患病时间越长，宏观网络信息效率越低，脑网络的效率和阳性与阴性症状量表（positive and negative symptom scale）评分显著负相关。这些发现为精神分裂症的失连接假说提供了直接的解剖依据，提示脑组织间的连接损伤可能是精神分裂症大脑功能异常的潜在原因。
  关于其他类精神疾病，不同模态的脑网络研究也从不同的层面揭示了异常网络变化和行为学之间的关系，同时提示网络指标可以较高的正确率区分正常人和患者，如抑郁症、伴随抑郁症的认知障碍等。关于脑网络和精神类疾病的研究更多可以参考一些最近的综述性文章，这些文章对脑网络的改变和疾病发生发展机理进行了较为详细的总结。总的来讲，脑网络组学的兴起和发展，为研究精神分裂症的神经机制带来了新的契机。从脑网络组的视角出发，必将为理解脑信息加工机制开辟了新途径，为脑疾病的早期诊断和预后及疗效评价提供新视角。为实现脑网络组学研究的源头创新提供基础，为基础及临床神经科学的研究提供全新的研究工具。当然这些同时需要采用多模态磁共振影像技术（mri、dti、fmri），对精神疾病导致的脑结构与脑功能损害以及治疗过程中脑结构与脑功能变化进行多模态影像研究，将模式识别方法与医学图像处理技术有机结合，通过发展准确、可靠的多参数磁共振脑影像特征提取、特征融合、以及特征选择新方法，可能发现精神疾病的脑影像学诊断指标，在此研究基础上建立基于脑影像的个体水平上的辅助诊断与疗效评价系统，可能为疾病的准确诊断、对症治疗提供客观依据。
  （刘勇）
  四、精神疾病的影像遗传学研究
  通过家系或全基因组关联等系列遗传学研究方法，研究者发现了多个精神疾病所对应的易感遗传学标记；通过基于影像水平的脑结构、功能和脑网络组的研究方法，研究者发现了多个精神疾病所对应的特定影像学标记。而影像遗传学或影像基因组学（imaging genetics/imaging genomics）的研究，是将影像学和遗传学的信息相结合，试图发现特定遗传学标记对脑结构、功能和脑网络组的调控机制，从而解析脑功能及脑疾病的神经机制和内在遗传机制。因此，影像遗传学，也就是将基于影像学的脑结构和脑功能的变化作为疾病的内表型进行遗传学研究。影像遗传学是从基因、脑影像以及行为等多层次相结合的角度进行系统研究，开辟了从微观到宏观不同层次间研究的桥梁，为精神疾病的病理机制研究开辟了新的研究思路。相对疾病的临床表型来说，影像学内表型代表了相对直接和更为基本的遗传影响，有可能在较小样本的情况下就能达到较高的统计学检验效能。影像遗传学研究一方面能发现疾病易感性个体差异的生物学机制，从而找到调控具体脑结构或功能的基因；另一方面可为疾病与基因的相关性提供另一角度的验证，并具体解析患疾病风险的神经机制。
  影像遗传学的研究策略自2000年被首次提出之后，已被广泛应用到各种神经精神疾病的研究中。据不完全统计，到目前为止，面向精神疾病的影像遗传学研究已经超过1000篇，这些研究涉及多个重要精神疾病易感基因与特定脑结构以及脑功能的关系，极大地推动了对精神疾病遗传与神经机制的理解。下面就从影像学内表型的几个不同层次进行简要总结与回顾精神疾病影像遗传学领域的主要研究进展。
  （一）候选基因-特定脑结构或脑活动
  早期的影像遗传学研究主要是采用基于重要精神疾病相关候选基因结合特定脑结构或脑活动的研究策略。例如，影响前额叶多巴胺水平的重要候选基因——
  comt
  基因，因为其有着可靠的生物学证据，同时有明确的功能性基因多态位点（comt val158met），研究者先后将其作为影像遗传学研究的代表性基因开展了系列研究。关于
  comt
  基因和fmri相关的第一个开创性的研究要属weinberger研究组，他们在精神分裂症患者、患者亲属、健康对照人群中分别调查了 comt val158met基因型对于额叶功能活动中的作用。结果表明，即使在健康人群中，comt val携带者在工作记忆任务下显示出更强的前额叶脑区的激活，这一工作记忆状态下前额叶功能的低效性（prefrontal inefficiency）是精神分裂症以及未患病亲属的一个重要特征。因此，这一研究提示了comt val等位基因与精神分裂症相关的神经机制可能主要是由于这一作用所致。这一发现在此后的多个研究中得到进一步验证。mattay等人的研究进一步将这种comt val158met与前额叶功能活动的调控关系扩展为“倒u模型”（inverted-u model）。此外还有一些研究关注在情节记忆任务下comt val158met与前额叶功能的关系以及对精神分裂症的影响。还有其他系列研究，此处不再一一详述。
  （二）候选基因-脑连接或脑网络
  以上有关comt的研究都是将特定任务状态下的脑活动作为影像学内表型进行研究。也就是说，这些研究是从脑功能分化这一角度出发的。然而，已有研究已经提示基于脑功能整合原则的脑连接与脑网络在精神疾病中显著异常并与精神疾病症状显著相关，精神疾病中特定脑网络的功能紊乱被证实受遗传影响，而精神疾病风险基因影响这些脑网络的神经机制也许更有趣。因此将脑连接和脑网络的变化模式作为精神疾病遗传学研究的内表型可为精神疾病的病理机制提供新的视角。
  这里首先以默认网络相关的影像遗传学研究为例说明以脑网络为内表型的影像遗传学研究进展。一项基于29个家系的研究，表明默认网络的功能连接的遗传度约为42%。以上研究提示默认网络功能连接作为精神疾病内表型的可能，以及寻找影响脑网络的基因的重要性。目前已知，
  apoe
  是阿尔茨海默病的重要易感基因，携带
  e4
  基因型的个体具有较高罹患阿尔茨海默病的风险及较差的疾病进展。而近年来通过影像遗传学的研究发现，
  apoe e4
  等位基因的年轻和年老携带者在神经退行性过程出现神经生理表达前，就已经表现出了异常的默认网络内的静息态脑活动模式。研究进一步发现
  apoe e4
  等位基因携带者与其他被试的楔前叶到另外几个脑区的功能连接显著不同，而这些效应在出现认知能力变化前就已经出现。我国研究者发现comt val158met即使在正常人群中，会影响前额叶有关的静息状态默认网络功能连接，这一发现从脑功能整合的角度提示
  comt
  基因可能通过影响前额叶的多巴胺水平，从而影响前额叶相关的默认网络功能连接，这一调控关系有可能是精神分裂症发生发展的一个重要机制。通过使用n-back工作记忆范式，研究者进一步发现comt val158me多态性能够影响健康对照和精神分裂症患者的默认网络内任务态下的去激活。此外有研究结合药学遗传分析和影像遗传学研究探究潜在抗精神疾病药物的影响，发现dmxb-a（7型烟碱胆碱能受体部分激动剂）对精神分裂症患者默认网络活性的影响受
  chrna7
  （7型烟碱胆碱能受体亚基基因）基因多态性的调节。具体地说，他们发现dmxb-a对默认网络的影响包括：后扣带、下顶叶和内侧额叶活性的降低；楔前叶活性的增加；同时后扣带活性的下降最稳定，其受
  chrna7
  基因型的影响。以上这些研究提示默认网络活性和功能连接可作为精神疾病影像遗传学研究中有效的指标。
  除了功能连接或者功能网络以外，大脑结构连接和神经完整性指标在精神疾病影像遗传学研究中也越来越受人们的关注。近期文献详细综述了利用扩散张量成像等技术进行精神疾病的影像遗传学研究。例如，
  nrg1
  和
  erbb4
  基因是研究精神分裂症中额叶-丘脑连接和其他白质纤维完整性的有效的候选基因。我国研究者发现comt特定的基因型和单倍体型影响脑内重要纤维束，如沟束的白质完整性。
  disc1
  （disrupted in schizophrenia 1）基因也是多个精神疾病的重要易感基因，最近的一项关于中国汉族人群的研究，通过基于弥散张量成像跟踪全脑的纤维连接，从而构建出全脑解剖网络，在此基础上发现disc1 ser704cys显著地影响全脑解剖网络的全局信息传递效率。进而通过弥散磁共振影像与功能磁共振影像相融合的研究，发现disc1 ser704cys主要影响丘脑-前额叶皮层环路的结构与功能联系。这些研究提示发育过程中精神疾病易感基因与环境的交互作用引发了脑内的异常结构与功能连接，而这些异常的脑网络使得个人患精神疾病的风险增加。
  （三）gwas新发现基因的影像遗传学研究
  除了传统精神疾病易感基因，最近越来越多的全基因组关联研究（genome-wide association study，gwas）发现了一些新的、有研究前景的与精神疾病高度关联的基因，例如精神分裂症的
  znf804a
  、
  mir137
  、
  tcf
  、
  nrgn
  、
  nkapl
  、
  snca
  等基因。 然而，这些风险基因与精神疾病关联的神经机制还不清楚。通过使用影像遗传学的研究策略来建立精神疾病的遗传变异、脑连接或脑网络和精神疾病的临床症状之间的关联，可以帮助我们理解精神疾病脑网络功能紊乱的遗传机制，并且可以理解新发现的精神分裂症风险基因的神经机制，由此缩小风险基因与精神疾病之间的认识鸿沟。例如，n-back工作记忆任务期间的背外侧前额叶和海马之间的功能连接，已经被认为是精神分裂症研究中最好的中间表型之一。研究发现
  znf804a
  ，这一在全基因组关联分析中发现的与精神分裂症存在很强关联的风险基因，显著调节任务态和静息态下的背外侧前额叶和海马之间的功能连接。另一项基于任务的研究也发现了通过全基因组关联分析发现的疾病风险位点对于神经连接的影响。另一个例子是
  mir137
  ，
  mir137
  是在较大样本的基于gwas数据的mega分析中发现的与精神分裂症最为相关的易感基因，然而其关联的神经机制还不清楚。在中国汉族人群中的研究发现，
  mir137
  风险位点显著影响海马-背外侧前额叶的静息状态功能连接，并且这条功能连接对个体工作记忆的调节能力显著依赖个体
  mir137
  基因型的不同而不同。基于功能核磁共振影像的任务态的、静息态的功能连接，基于弥散张量成像的解剖连接，和一些在精神疾病中出现功能紊乱的脑网络，都可以被用来作为研究特定精神疾病风险基因的影响的可能的内表型。尤其是在解释gwas新发现的精神疾病风险基因的神经机制方面有着较大优势，已取得了良好进展。
  以上简要总结和回顾了精神疾病影像遗传学研究的主要进展。还有些其他的相关研究没有列举，例如，potkin等人首次通过影像遗传学的方法，将任务状态下特定脑区bold信号的强度作为定量表型，在全基因组范围内筛选精神分裂症相关的新基因；还有基于多基因风险分数的影像遗传学研究近期也越来越受到研究者的关注。越来越多的研究证据支持精神疾病风险基因调控疾病相关的脑结构、脑功能或脑网络，但是精神疾病风险基因与脑结构、脑功能或脑网络之间仍然存在很大的距离，尤其是精神疾病风险基因中的特定变异位点如何影响特定基因的表达和基因功能的研究仍然有限。因此，需要更坚实的生物学证据帮助我们阐明精神疾病风险基因对脑结构或功能的遗传机制，并为精神疾病的诊断和治疗提供更好地策略。例如，经过10年对
  disc1
  基因的研究，动物模型等实验证据支持
  disc1
  基因在早期神经发育和突触调节过程中起重要作用。
  disc1
  的这些生物学实验结果可能帮助我们更好地理解基因变异、神经机制以及精神病学表型之间的关联。
  disc1
  转基因小鼠模型的脑网络研究，可能为研究该基因如何影响神经发育和脑网络提供证据支持。目前绝大多数的影像遗传学研究只发现了一些特定的脑结构、连接或脑网络受精神分裂症风险基因的调节，因此系统地研究精神疾病相关脑网络或全脑网络神经连接的遗传影响是未来研究的另一个重要方向。如何有效地将全基因组数据与脑网络组数据进行有效融合的方法学研究也是推动精神疾病影像遗传学研究取得重大进展的关键。尽管目前有个别相关研究，并没有取得实质性进展。此外，重要影像遗传学发现如何在独立大样本中的重复验证，或者如何挖掘多个单研究发现进行重新统计也都是未来需要解决的问题。
  （刘冰 阎浩）
  五、总结与展望
  精神疾病的神经影像学研究表明，所有精神疾病都表现不同程度的结构和功能异常，特别是脑网络的异常。遗憾的是，虽然精神疾病的神经影像研究取得了重要进展，目前还没有任何神经影像研究成果能用于精神疾病的临床诊断，为了突破这一瓶颈，许多问题急需进一步研究，精神疾病的特定神经环路异常改变及其遗传和分子机制是未来取得突破的关键。精神疾病的神经影像学研究的重大突破需要多学科的交叉研究，未来最具前景的领域包括发展各种新的神经成像技术，绘制更精细的脑图谱（如脑网络组图谱），建立规范和统一的精神疾病的大样本脑影像和生物样本库并在此基础上发现疾病特异性的脑网络异常表征及生物标志，建立更接近人类的精神疾病模型（如非人灵长类模型）等。
  （蒋田仔）