时建安二十一年五月，曹操听闻代郡乌桓三部大人皆自称单于，专制郡事，当地太守不能控制，便欲遣精兵往攻之。裴潜自荐为代郡太守，请求往平之，曹操允诺。裴潜到得代郡，当地事皆平。曹操甚嘉之。
  七月，曹操分拨南匈奴众单于，教其不得复反叛。时或谓曹操：“今张郃失了三巴，刘备必然进取汉中，不若先攻刘备，再攻孙权。”曹操道：“刘备小子，不足为惧。吾所惧者，乃孙权也。吾当率大军一举荡平江南，然后益州可自安。”便召诸将商议征讨孙权之事。众人见此情此景，同建安十三年无异，便不敢作声。曹操乃老奸巨猾之徒，见群下默然不语，便笑道：“诸位怕是回想起赤壁之战也。若周郎在世，刘备在侧，吾今尚惧江东三分。阔耐周郎英年而逝，刘备远在蜀中。生子当如孙仲谋，儿子岂能斗得过老子？”言迄大笑。众人闻此言论，皆嬉笑忘忧，此事便如此商议定了。
  细作打探得情报，回报孙权，孙权大惊，拍案大骂：“曹操老儿甚是无礼！岂有三番五次妄图江南者？”张昭见此，上前劝谏：“兵来将挡，水来土掩。他曹操再来，便教其灰飞烟灭罢了。”孙权道：“子布莫不是有破敌良策？”张昭方欲辩解，吕蒙便道：“今濡须坞已筑好，便可多置强弓硬弩以待来敌。”孙权称善，便下令调度，一众文武得令，便各自行事去也。
  建安二十一年十月，曹操率十余万大军奔赴江南，孙权早有预备，也率四万余人往来相抗衡。
  曹操将行之际，诸子皆来相送。曹植歌功颂德，出口成章，左右皆瞩目，曹操亦捻须微笑。其余诸子亦有如此为者，独曹丕默默不乐，伫立道旁，吴质耳语道：“魏王将行，流涕可也。”曹丕便于众人面前涕泣而拜，众人见此，皆唏嘘不已。
  大军途经合肥之时，曹操谓张辽：“卿可领吾至当时同孙权激战之处。”张辽允诺，便领曹操等人来到合肥南郊，曹操举鞭道：“夫孙权率十万之众而至，卿却能知吾意，挫败敌锐，坚守待变，成难得也。”张辽道：“食君之禄，忠君之事。”曹操道：“吾听闻文谦曾质疑吾计？”张辽道：“方斯时，敌众我寡，文谦之意，并非怯敌。”乐进道：“末将罪该万死，不当临阵怯敌。”曹操笑道：“乐文谦心思缜密，故吾计教汝守城。为将者，最忌一言堂。汝四人并合肥七千将士，皆勇士也。”众人闻言，皆拜服道：“魏王真乃心胸宽广之人。”曹操笑道：“吾并非心胸宽广，但爱惜人才而已。吾还听闻文远曾在逍遥津几近生擒孙权。”张辽道：“吾在逍遥津北岸之时，见一人碧眼紫髯，上长下短，本欲擒之，奈何贼将凌统拼死护之，故作罢。后询问战俘之时，方知此人乃孙权也。吾若早知，必拼死捉拿之。”曹操捻须大笑道：“向时许褚唬得马超不敢加害于吾，今番文远应是唬得孙权小子不敢再攻合肥也。”众人大笑。曹操道：“文远可领吾等至逍遥津。”张辽得令，率众来到逍遥津。曹操来到残桥边，观看溪水而道：“孙权便是在此，纵马而过？”张辽道：“当是如此。”曹操道：“何方良驹，竟可一跃数丈？”张辽道：“马匹受惊，当可如此。”曹操点头。
  众人观察完昔日战场，便回到大本营之中。曹操尚未坐定，便见前锋小校上呈败报。曹操询问得具体，小校道：“吾等先锋倚仗船多势大，便不曾摆好阵型，往攻濡须坞。不曾想坞中强弓硬弩无数，将吾等射退。贼将吕蒙又率一众小船，往来烧杀劫掠，故此折了一阵。”曹操大怒，便喝退小校，不顾众人劝阻，来到前沿，亲自指挥部队。
  话休烦絮。建安二十二年正月，曹操进驻居巢，二月，步军进逼江西郝溪。孙权见曹操来势汹汹，便更强弓硬弩对之，却耐不得曹操兵马势大，战船林立，只得退守江水。曹操水军虽大，却斗不过江东水军，见孙权退守江水，自家水军更是打不过，心下正矛盾之时，却见江东有使来报。曹操命唤入，那人入得大帐拜道：“某乃都尉徐详是也。今奉孙将军之命，特来求和。”曹操见一时间打不下江东，孙权又来请降，便也只得撤军，留下夏侯惇、曹仁、张辽等人驻守。
  徐详回禀孙权，报说曹操退兵，孙权便留周泰都督濡须，朱然、徐盛二人助之。孙权知周泰出身寒门，朱然、徐盛二人必然不服，便于濡须大摆筵席，庆贺曹操退军。酒酣耳热之际，孙权假意醉眼朦胧，以手指周泰道：“幼平幼平，解衣为乐。”众人大笑，周泰便解衣，赤裸上身，露出浑身伤疤。孙权道：“幼平，如何恁般多伤痕？可一一道出来由。”周泰便徐徐道出前番苦战之时，在座众人皆默然。待周泰言毕，孙权命其复服。孙权起身，把周泰手臂而说：“幼平，如同孤兄弟一般。战如熊虎，不惜躯命，被创数十，肤如刻画。孤又如何不待卿为骨肉之恩而委以兵马重任？”便为周泰劝酒。席后，孙权命周泰伴随左右，四周大奏鼓乐。朱然、徐盛二将见此，不敢不服周泰。
  曹操班师回朝后，天子迫于曹操淫威，不得已而诏令曹操设天子旌旗，出入依天子礼。曹操威风无限，却也暗思后事。一日，曹操密诏贾诩入宫，询问众子谁可为魏世子。贾诩似不曾听见一般，曹操问之：“与爱卿言而无答，卿乃何意？”贾诩对曰：“方才有所思考，故不曾即刻对答，万望赎罪。”曹操怪之曰：“汝有何思？”贾诩曰：“但思袁绍、刘表父子耳。”曹操大笑，贾诩得金银若干而归家。后无数日，曹操立曹丕为魏世子。
  时曹丕已回邺城，正同众僚相庆之时，却见有人前来报丧。曹丕大惑曰：“汝为谁报丧？”那人泣曰：“我家主人王仲宣，前来庆贺。不料于路感染风寒，不治身亡。”曹丕闻言，大为哀嚎，众人皆劝之。待到王粲葬礼之上时，曹丕谓众人：“仲宣生平最喜驴鸣，吾等当作驴鸣以送之。”众人以为然，俄而，一堂之中，驴声大响，犹如驴场。曹丕复为王粲属文《王仲宣诔》。
  数月之间，鲁肃竟身染沉疴，医治无果而终。孙权知鲁肃死讯，大为哀嚎。终以鲁肃遗命，令吕蒙为都督。
  时刘备等人，正在蜀中商议政事。法正上疏道：“曹操一举而令张鲁降、汉中定，却不借势南图巴蜀，而留夏侯渊、张郃镇守，自率大军东还。此非曹操心有余而力不足，实乃其自有内忧东患也。吾观夏侯渊、张郃二人才略，非将帅之才，若举众讨伐，必克汉中。待克定汉中之日，多事生产，观衅伺隙，进可扫除逆贼，光复汉室；立可蚕食西凉，开疆拓土；退可固守要害，为持久之计。此乃天赐汉中与主公，机不可失也。”刘备亦以为然，便命张飞、马超率军北进，刘备坐镇后方。